Инструкция
по медицинскому применению лекарственного средства
Баета ®
(BYETTA®)
Международное непатентованное название: Эксенатид
Лекарственная форма.
Раствор для подкожного введения 250 мкг/мл
Состав лекарственного средства.
1 мл раствора содержит
активное вещество – эксенатид 250 мкг,
вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, кислота уксусная ледяная, маннитол, метакрезол, вода для инъекций.
Описание:
Прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа.
Средства для лечения сахарного диабета. Прочие сахароснижающие препараты.
Код АТС A10ВХ04
Фармакологические свойства
Фармакокинетика.
Всасывание:
После подкожного введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних максимальных концентраций в плазме через 2 часа. Средняя максимальная концентрация (Cmax) составляет 211 пг/мл и полная площадь под кривой концентрация-время (AUC0-inf) составляет 1036 пгхч/мл после подкожного введения дозы 10 мкг эксенатида. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание Cmax. Одинаковое воздействие наблюдалось при подкожном введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.
Распределение:
Объем распределения эксенатида после подкожного введения составляет 28.3 л.
Метаболизм и выведение:
Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч и конечный период полувыведения составляет 2.4 часа. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 часов после введения дозы.
У пациентов со слабо иумеренно выраженными нарушениями почечной функции (клиренс креатинина 30-80 мл/мин), клиренс эксенатида был умеренно снижен в (13% – при слабой и 36% – при умеренной почечной недостаточности) сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Клиренс креатинина снижен на 84% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Эксенатид не оказывает прямого нефротоксического действия.
Исследования фармакокинетики эксенатида у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.
Возраст, пол, расовая принадлежность и наличие ожирения (ИМТ ≥ 30 кг/м2) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эксенатида.
Ограниченный опыт применения эксенатида у пожилых пациентов до 75 лет не предполагает изменения воздействия эксенатида при увеличении возраста пациента до 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 до 85 лет отмечалось среднее увеличение AUC на 36% в сравнении с пациентами от 45 до 65 лет, что может быть связано со снижением функции почек в группе пациентов пожилого возраста.
По сравнению с популяцией взрослых пациентов, после введения 5 мкг эксенатида, у подростков от 12 до 16 лет отмечались более низкие величиныAUC и Cmax (на 16 и 25% соответственно).
Фармакодинамика.
Баета® представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Препарат Баета® улучшает гликемический контроль посредством незамедлительного и устойчивого эффекта снижения постпрандиальной концентрации и концентрации глюкозы натощак у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Инкретины, такие, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка. Эксенатид является мощным миметиком инкретина,который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 человека, чтоприводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.
По химической структуре ифармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидондионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.
Баета® улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет следующих механизмов.
Глюкозозависимая секреция инсулина: при гипергликемических состояниях Баета®усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Эта секреция прекращается по мере снижения концентраций глюкозы крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.
Первая фаза инсулинового ответа: секреция в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете 2 типа. Введение Баеты ® восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Секреция глюкагона: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение Баеты ® подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.
Опорожнение желудка: было показано, что введение Баеты ® приводит к замедлению опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления глюкозы в кровь.
Было также показано, что применение Баеты® уменьшает потребление пищи из-за снижения аппетита иувеличения насыщения.
У больных сахарным диабетом 2 типа терапия Баетой® в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак,пост прандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.
Показания к применению:
Комбинированная терапия
сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на максимально переносимых дозах пероральной терапии, в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, метформиномисульфонилмочевиной, метформином и тиазолидиндионом.
Способ применения и дозы.
Препарат Баета® вводится подкожно в область бедра, живота или предплечья.
Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят два раза в сутки в любой момент в течение 60-минутного периода времени перед утренним и вечерним приемом пищи (или двумя основными приемами пищи с интервалом не менее 6 часов).
Не следует назначать препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.
Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата Баета® можно увеличить до 10 мкг два раза в сутки с целью дальнейшего улучшения гликемического контроля. Превышение дозировки в 10 мкг не рекомендуется.
При совместном назначении препарата Баета® с метформином, тиазолидиндиономи/или комбинации тиазолидиндиона и метформина, исходная доза метформинаи/или тиазолидиндиона не меняется.
Необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при их совместном назначении с препаратом Баета® с целью снижения риска развития гипогликемии.
Необходимо предусмотреть снижение дозы инсулинов длительного действия (базальных) при их совместном назначении с препаратом Баета®. Препарат Баета® и инсулины длительного действия(базальные) должны вводиться посредством двух разных инъекций.
Проведение ежедневной корректировки дозировки препарата Баета® не требуется. Однако, с целью корректировки дозы производных сульфонилмочевины, может потребоваться регулярный самоконтроль уровня глюкозы в крови.
Для каждой инъекции необходимо использовать новую иглу. После проведения каждой инъекции иглу следует отсоединять.
Описание:
использования шприц-ручки «Руководство по использованию шприц-ручки Баета®», находится в приложении к инструкции по применению лекарственного средства Баета®.
Побочные действия:
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1%, < 10%), иногда (≥0,1%, < 1%), редко (≥ 0,01%, < 0,1%), крайне редко (< 0,01%).
По данным клинических исследований:
Очень часто:
гипогликемия (при применении в комбинации с производными сульфонилмочевины, в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины)
тошнота, рвота, диарея
Часто:
снижение аппетита, астения
головная боль,головокружение, пугливость/нервозность/тревожность
диспепсия, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота
реакция в месте инъекции
гипергидроз
снижение веса
Иногда:
острый панкреатит
По данным спонтанных сообщений и постмаркетинговых исследований:
Со стороны иммунной системы:
анафилактическая реакция(очень редко)
Со стороны обмена веществ:
дегидратация (обычно связаннаяс тошнотой, рвотой и/или диареей)
Со стороны центральной нервной системы:
дисгевзия, сонливость
Со стороны пищеварительной системы:
отрыжка, запор, скопление газов (в желудке или кишечнике)
Со стороны мочевыделительной системы:
нарушение функции почек,в т.ч. повышение содержания сывороточного креатинина, обострение хронической почечной недостаточности или острая почечная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
алопеция (редко), макулярная и папулезная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек
Лабораторные исследования:
увеличение Международного Нормализованного Отношения (МНО) (в случае применения в комбинации сварфарином, в некоторых случаях сочетающееся с кровотечением)
Большинство эпизодов гипогликемии были слабо и умеренно выраженными и купировались пероральным приемом углеводов. Наиболее часто регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой, и ее частота и тяжесть уменьшались при продолжении терапии с течением времени, не мешая повседневной активности.
В случае развития реакции гиперчувствительности, использование Баеты® и других подозреваемых препаратов должно быть немедленно прекращено.
Слабая реакция в месте инъекции, не приводящая к отмене препарата Баета®, отмечалась примерно у 5.1% пациентов при длительном применении (≥16 недель) в ходе клинических испытаний.
В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами белковых и пептидных лекарственных препаратов, у пациентов могут образоваться анти-эксенатидные антитела после лечения препаратом Баета®. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель.
Противопоказания.
- гиперчувствительность кэксенатиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата
- сахарный диабет 1 типа
- диабетический кетоацидоз
- несостоятельность бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа,нуждающихся в инсулинотерапии
- терминальная стадия почечной недостаточности
- тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин)
- наличие тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта с сопутствующим гастропарезом
- детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата Баета® у пациентов младше 18 лет не установлены)
- беременность и грудное вскармливание
Лекарственное взаимодействие:
Препарат Баета®необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально лекарственные препараты узкого терапевтического спектра, препараты, требующие тщательного клинического мониторинга, и препараты, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте, так какБаета® вызывает замедление опорожнения желудкаи, тем самым,может уменьшить степень и скорость всасывания пероральных лекарственных средств.Прием данных лекарственных препаратов не должен повозможности сопровождаться одновременной инъекцией препарата Баета®.
Пероральные лекарственные препараты, эффективность которых зависит от пороговой величины, например,антибиотики, должны приниматься пациентами как минимум за 1 час до инъекции препарата Баета®.
Желудочно-резистентные таблетки, имеющие в составе вещества, чувствительные к желудочной деградации,такие как ингибиторы протонной помпы, следует принимать как минимум за 1 час доили более чем 4 часа после инъекции Баеты®.
Не ожидается клинически значимого влияния Баеты® на фармакокинетику метформина или сульфонилмочевины .Следовательно, нет ограничений в выборе времени приема этих лекарственных средств по отношению к инъекции Баеты®.
Парацетамол:
При применении 10 мкг препарата Баета® и 1000 мг парацетамола одновременно (0 ч), через 1, 2 и 4 часа после инъекции, AUC парацетамола снизилась на 21 %, 23 %, 24 % и 14 %соответственно, Cmax снизилось на 37 %, 56 %, 54 % и 41 %, andtmax увеличилось с 0.6 часов в контрольном периоде до 0.9, 4.2, 3.3 и 1.6 часов соответственно.AUC, Cmax and tmax парацетамола не изменялись значительно при приеме препарата за 1 час до инъекции Баеты®. Проведение корректировки дозы парацетамола не требуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы:
На фоне введения препарата Баета® AUC и Сmax ловастатина снижались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Тmax увеличивалось приблизительно на 4 часа. Совместное назначение препарата Баета® с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и триглицеридов). Несмотря на отсутствие необходимости в предварительной корректировке дозы, пациенты должны быть предупреждены о возможных изменениях в липопротеинов низкой плотности или общего холестерина.Необходимо проведение регулярного мониторинга липидного профиля.
Дигоксин, лизиноприл и варфарин:
Увеличение tmax примерно на 2 часа отмечалось при применении дигоксина, лизиноприла или варфарина через 30 минут после инъекции препарата Баета®. Не отмечалось клинически значимого влияния на AUC и Сmax. С момента начала маркетирования препарата сообщалось о случаях увеличения МНО при совместном использовании варфарина и Баеты®. У пациентов, использующих варфарин и/или производные кумарола, необходимо проведение тщательного мониторинга МНО во время начала терапии и при увеличении дозы препарата Баета®.
Этинилэстрадиол и левоноргестрел:
Применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) за 1 час до инъекции препарата Баета®(10 мкг) не изменяло AUC, Сmax или Сmin обоих лекарственных средств. При использовании пероральных контрацептивов за 30 минут до инъекции не влияло на AUC, но привело к снижению Сmax этинилэстрадиола на 45%и Сmax левоноргестрела на 27-41% и увеличении tmax на 2-4 часа в связи с замедлением опорожнения желудка. Уменьшение Cmax имеет ограниченную клиническую значимость, и коррекции дозировки пероральных контрацептивов не требуется.
Другие гипогликемические препараты:
В случае применения препарата Баета® в сочетании с инсулином, необходимо оценить дозу инсулина. У пациентов с повышенным риском развития гипогликемии необходимо рассмотреть вопрос снижения дозы инсулина. Одновременное применение Баеты® с прандиальным инсулином не изучалось и не рекомендовано.
Увеличение риска развития гипогликемии возможно в случае применения препарата Баета® с другими секретогенами инсулина (например, меглитинидами).
Применение препарата Баета® в сочетании с производными D-фенилаланина, ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось и не рекомендовано.
Особые указания:
Препарат содержит в своем составе метакрезол, который может вызвать аллергическую реакцию.
Частота развития гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата Баета® с производными сульфонилмочевины. Для снижения риска развития гипогликемии, связанной с назначением производных сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при одновременном назначении с препаратом Баета®.
Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными, и купировались пероральным приемом углеводов.
Препарат Баета® не следует вводить после приема пищи.
Не рекомендуется внутривенное или внутримышечное введение препарата.
Препарат Баета® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы, если раствор мутный или окрашен.
В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами белковых и пептидных лекарственных препаратов, на фоне терапии препаратом Баета® могут появляться антитела к эксенатиду. Однако это не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов. По данным клинических испытаний, изучение антител-положительных образцов не выявило наличия достоверной кросс-реактивности с аналогичными эндогенными пептидами (глюкагоном или ГПП-1). В случае ухудшения гликемическогоконтроляили при недостижении целевых гликемических показателей, следует рассмотретьальтернативные варианты антидиабетической терапии.
Сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (например, анафилактический шок и ангионевротический отек) у пациентов, принимавших Баету®. В случае возникновения реакции гиперчувствительности, пациент должен прекратить использование Баеты® и других лекарственных препаратов и немедленно обратиться к врачу.
Клинических исследований, убедительно доказывающих снижение риска макрососудистых осложнений при применении препарата Баета® или любого другого антидиабетического препарата, не проводилось.
Потеря веса более чем 1.5 кг в неделю отмечалась приблизительно у 5% пациентов в ходе клинических исследований. Такая потеря веса может привести к опасным последствиям.
Баета® не оказывает неблагоприятного воздействия на параметры липидов. Тенденция к снижению уровня триглицеридов в крови отмечается при потере веса.
Сообщалось о редких случаях развития острого панкреатита (включая случаи некротизирующего и геморрагического панкреатита и/или смерти) на фоне терапии препаратом Баета®. После начала терапии Баетой® и после каждого увеличения дозы необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью своевременного выявления признаков исимптомов панкреатита (включая постоянные сильные боли в животе, иногда сиррадиацией в спину, которые могут сопровождаться рвотой). При подозрении на возникновение панкреатита, прием Баеты® и других потенциально подозреваемых лекарственных препаратов должен быть немедленно прекращен. Лечение препаратом Баета® не должно возобновляться после выставления диагноза панкреатита.
Пациенты перед началом лечения препаратом Баета® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату «Руководством по использованию шприц-ручки».
Пациент должен быть проинструктирован о необходимости удаления иглы после каждой инъекции.
Особые группы пациентов:
Возраст:
Фармакокинетический анализ популяции пациентов в возрасте от 22 до 73 лет показывает, что возраст не влияет на фармакокинетические свойства Баеты®.
Препарат Баета® должен применяться с осторожностью и увеличение дозировки с 5 до 10 мкг должно производиться консервативно у пациентов старше 70 лет. Опыт применения препарата у пациентов старше 75 лет ограничен.
Пациенты с нарушением функции почек:
Не рекомендуется применение Баеты® у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина У пациентов со слабовыраженным нарушением почечной функции (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у субъектов с нормальной почечной функцией, поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется.
У пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) увеличение дозировки с 5 до 10 мкг необходимо производить консервативно. Опыт клинического применения препарата Баета® у пациентов с умеренной почечной недостаточностью ограничен.
Пациенты с нарушением функции печени:
Фармакокинетических исследований в группе пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью не проводилось. Поскольку Баета® выводится преимущественно почками, не ожидается влияния нарушения функции печени на концентрацию препарата в крови.При назначении препарата Баета® пациентам с нарушением функции печени корректировки дозы не требуется.
Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями:
Применение Баеты® не изучалась у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, в том числе гастропарезом. Поскольку применение Баеты® обычно ассоциируется с желудочно-кишечными побочными реакциями, включая тошноту, рвоту и диарею, использование препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями.
Пол:
Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдалось.
Раса:
Раса не оказывает заметного влияния на фармакокинетику эксенатида. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.
Вес:
Потеря веса более 1,5 кгв неделю наблюдается приблизительно у 5% пациентов, получавших эксенатид в ходе клинических испытаний. Подобный показатель потери веса может иметь пагубные последствия для здоровья.
Индекс массы тела (ИМТ):
Опыт применения препарата Баета® у пациентов с ИМТ ≤ 25 ограничен.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Исследований по влиянию препарата Баета® на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами не проводилось. При применении препарата Баета®в комбинации с производными сульфонилмочевины у пациентов возможно развитие гипогликемии, что может, в свою очередь, привести к снижению концентрации внимания и замедлению психомоторных реакций. Это может представлять опасность при вождении автомобиля или управлении механизмами.Пациентам необходимо принять меры предосторожности с целью предотвращения развития гипогликемии.
Передозировка.
Симптомы: при передозировке препаратом Баета® (доза в 10 раз выше максимально рекомендованной дозы) могут отмечаться сильная тошнота, сильная рвота, а также быстрое снижение концентраций глюкозы в крови (гипогликемия).
Лечение: симптоматическое, в соответствии с клиническими признаками и симптомами, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.
Форма выпуска и упаковка:
Раствор для подкожного введения 250 мкг/мл в шприц-ручке по 1.2 мл или 2.4 мл. По одной шприц-ручке вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата и руководством по использованию шприц-ручки в картонной пачке.
Условия хранения:
Хранить в холодильнике при температуре от 2º до 8ºС.
Предохранять от воздействия света.
Не замораживать.
Находящийся в употреблении препарат в шприц-ручке хранить при температуре ниже 25 ºС не более 30 дней.
Не следует хранить шприц-ручку Баета® с прикрепленной к ней иглой. С целью защиты препарата отсвета надеть на шприц-ручку колпачок.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
3 года.
Препарат Баета® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы, если раствор мутный или окрашен.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту.
Производитель:
«Бакстер Фармасьютикал Солюшнс ЛЛС», США для «Элай Лилли энд Компани», США
Упаковано:
«Лилли Фарма Фертигунг унд Дистрибьюшен ГмбХ энд Ко. КГ”, Германия
Владелец регистрационного удостоверения:
«Элай Лилли Восток С.А.»,Швейцария