Фраксипарин

УТВЕРЖДЕНО
Приказ МЗ Украины от 27.11.08 № 686
Регистрационное удостоверение

№ UA/ 2970/01/01

Инструкция
по медицинскому применению препарата
Фраксипарин ®
(FRAXIPARINE®)

Общая характеристика:
международное и химическое названия: пасигорагип; кальциевая соль деполимеризированного гепарина;
основные физико – химические свойства:
прозрачный, бесцветный или светло- желтого цвета раствор, слегка опалесцирует;
1 мл раствора содержит 9500 МО анти – Ха – надропарина кальция.
Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида или кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Форма выпуска.
Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа.
Антитромботические средства. Группа гепарина. Код АТС В01А В06.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Надропарин – низкомолекулярный гепарин , разработанный путем деполимеризации стандартного гепарина. Представляет собой глюкозаминогликан со средней молекулярной массой 4300 дальтон. Надропарин выявляет высокий уровень связывания с белками плазмы антитромбином III . Такое родство приводит ускоренную ингибирования Ха – фактора, является главным вкладом в высокую антитромботическую активностью надропарина. Другими механизмами антитромботической активности надропарина является стимуляция ингибитора фактора тканевой проводимости, активация фибронолиза путем прямого высвобождения активатора тканевой плазмы – миногена из клеток эндотелия, модификация гемореологических параметров (уменьшение вязкости крови и увеличение текучести тромбоцитов и мембранных гранулоцитов). Надропарин имеет высокий уровень соотношения мижанты – Ха – и анти – Па- активности. Он оказывает немедленное и пролонговнаное антитромботическое действие. По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин менее эффективно влияет на функцию и агрегацию тромбоцитов и очень мало влияет на первичный гемостаз.

Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства определяются измерением анти – Ха – факторной активности плазмы.

Биодоступность:

После подкожного введения пик анти – Ха – активности (Сmax) достигается через 3-5 часов ( Тmax) . Биодоступность почти полная ( близко 98%).
После введения пик анти – Ха – активности (Сmax) достигается через 10 минут с периодом полувыведения 2 часа.

Метаболизм надропарина происходит в основном в печени (десульфатувания, деполимеризация).

Выводится:
После подкожного введения период полувыведения составляет приприблизительно 3,5 часа.

Особые группы пациентов:
Больные пожилого возраста.
Поскольку физиологическая функция почек с возрастом снижается, выведение замедляется. Следует учитывать возможность развития почечной недостаточности у этой группы пациентов и соответственно корректировать дозу препарата.

Почечная недостаточность.
По данным клинических исследований по изучению фармакокинетических параметров надропарина , при его введении больным с различной степенью почечной недостаточности была показана корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 36-43 мл/мин.) Средняя площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 и 39 % соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина уменьшался до 63 % от нормы. Наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-20 мл/мин.) Средняя площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс у больных с тяжелой почечной недостаточностью уменьшался до 50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3-6 мл/мин.), Находящихся на гемодиализе, средняя площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазмовый клиренс у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находились на гемодиализе , уменьшался до 67 % от такового у пациентов с нормальной функцией почек.

Показания.
Профилактика тромбоэмболических осложнений
• в результате общих или ортопедических хирургических вмешательств;
• у больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность и/ или инфекционные заболевания дыхательных путей, и/или сердечная недостаточность), госпитализированных в отделение интенсивной терапии.
Лечение тромбоэмболических осложнений.
Профилактика свертывания крови при гемодиализе.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Фраксипарин применение.
Следует обратить особое внимание на специфические дозовые рекомендации по применению каждого отдельного препарата группы низкомолекулярных гепаринов, поскольку разные единицы измерения (единицы или мг) применяются для определения доз этих препаратов. Поэтому надропарин не может быть применен в качестве замены другого низкомолекулярного гепарина во время курса лечения. Необходима особая осторожность и в содержании конкретных инструкций по применению для каждого лекарственного препарата.
Гепарин ® не предназначен для внутримышечного введения. Гепарин ® предназначен для подкожного введения и применения в процессе гемодиализа у взрослых.

Техника подкожного введения.
Рекомендуется вводить подкожную инъекцию гепарина ® в положении пациента лежа в переднелатеральную стенку живота, попеременно в правую и левую. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в зажатую складку кожи, которую держат между большим и указательным пальцем до конца введения раствора.

Взрослые.
профилактика тромбоэмболических осложнений.

Общая хирургия.
Рекомендуемая доза надропарина является 0,3 мл (2850 МЕ анти – Ха факторной активности), вводимого подкожно за 2-4 часа до хирургического вмешательства. Дальнейшие дозы вводятся 1 раз в сутки в течение следующих дней. Лечение должно длиться не менее 7 суток и в течение всего периода риска к переводу больного на амбулаторное лечение.

Ортопедические хирургические вмешательства.
Препарат вводится подкожно в дозах, зависящих от массы тела пациента ( см. Таблицу 1 ) . Дозы рассчитываются при наличии 38 MO анти – Ха факторной активности на 1 кг массы тела больного и увеличиваются на 50 % на четвертый послеоперационный день. Начальная доза вводится за 12 часов до операции, вторая доза – через 12 часов после операции . Последующие дозы вводятся 1 раз в сутки в течение всего периода риска и до перевода больного на амбулаторное лечение. Минимальная продолжительность лечения составляет 10 дней.

таблица1

Больные с высоким риском тромбоэмболических осложнений (дыхательная недостаточность, и / или инфекционные заболевания дыхательных путей, и / или сердечная недостаточность)
Надропарин применяется подкожно 1 раз в день. Доза рассчитывается согласно массы тела пациента, как показано в Таблице 2. Лечение должно продолжаться весь период риска возникновения тромбоэмболии.

Таблица2

Лечение тромбоэмболических осложнений:

При лечении тромбоэмболических осложнений следует применять пероральные антикоагулянты ( при отсутствии противопоказаний для их применения) можно скорее . Лечение надропарином нельзя применять раннее достижение целевых значений показателя протромбинного времени.
Рекомендуется применять надропарин подкожно 2 раза в сутки ( каждые 12 часов) , обычно в течение 10 дней. Доза рассчитывается согласно с массой тела больного , как показано в Таблице 3 , при условии наличия 86 MO анти – Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного.

Таблица 3

Профилактика свертывания крови при гемодиализе:
Доза надропарина подбирается индивидуально, учитывая также технические условия проведения гемодиализа.
Надропарин применяется обычно в виде единовременного интраваскулярного введения в артериальный шунт петли гемодиализа на начало каждого сеанса гемодиализа. Для больных без повышенного ризка возникновения кровотечений начальная доза рассчитывается согласно массы тела и является достаточным для гемодиализа продолжительностью до 4 часов (см. Таблицу 4).

Таблица 4

При повышенном риске возникновения кровотечений дозу следует уменьшить наполовину.
При продолжительности гемодиализа более 4 часов дополнительно может быть введена меньшая доза препарата. Эта доза устанавливается в зависимости от индивидуальной реакции больного, который все время должен находится под тщательным контролем для выявления признаков кровотечения или свертывания крови в диализной системе.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологических вания зубца Q на ЭКГ
Рекомендуется применение надропарина подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 часов).
Обычная продолжительность лечения – 6 суток. В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q на ЭКГ надропарин применялся в комбинации с 325 мг ацетилсалициловой кислоты в сутки .
Начальная доза вводится в виде внутривенной болезненной инъекции, последующие дозы вводятся подкожно. Расчет дозы варьируется от массы тела больного при наличии 86 MO анти – Ха-факторной активности на 1 кг массы тела больного ( см. Таблицу 5 ) .

Таблица 5

Дети (до 18 лет).
Надропарин не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности применения препарата для определения дозировки у этой группы пациентов.
Больные пожилого возраста .
Коррекции дозы не требуется, если только нет нарушения функции почек. Перед началом лечения рекомендуется проверить функцию почек.

Почечная недостаточность.
Профилактика тромбоэмболических осложнений.
Не нужно изменять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени выраженности (клиренс креатинина больше или равно 50 мл/мин.).
Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с возросшим влиянием надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.
Если уменьшение дозы целесообразно у больных с умеренной почечной недостаточностью ( клиренс креатинина больше или равно 30 мл / мин . И меньше 50 мл/мин.), Имея в виду индивидуальные факторы риска по возникновению кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25-33 %. У больных с тяжелой почечной недостаточностью ( клиренс креатинина меньше 30 мл / мин.) Дозу следует уменьшить на 25-33 %.
Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ Не нужно изменять дозу больным с почечной недостаточностью легкой степени выраженности ( клиренс креатинина больше или равно 50 мл / мин . ) .
Умеренная или тяжелая почечная недостаточность ассоциируется с возросшим влиянием надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения тромбоэмболии и кровотечений.
Если уменьшение дозы целесообразно у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин.), имея в виду индивидуальные факторы риска по возникновении кровотечений и тромбоэмболии, дозу следует уменьшить на 25-33 %. Для лечения этих состояний у больных с тяжелой почечной недостаточностью надропарин противопоказан. печеночная недостаточность.
Клинических исследований у этой группы больных не проводилось.

Побочное действие.
Побочные действия, приведены ниже , классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. Применяется такая классификация от частоты возникновения: очень часто > 1/ 10 , часто > 1/100, < 1/ 10 , не часто >1/1000 и < 1 /100, редко > 1/10 000 и < 1/ 1 000 , очень редко < 1/ 10000.

Кровь и лимфатическая система
Очень часто кровотечения в разных местах, возникают чаще у пациентов с факторами риска.
Редко: тромбоцитопения, иногда тромбогенная, тромбоцитоз.
Очень редко: эозонофилия, обратимая после прекращения лечения.

Иммунная система.
Очень редко реакции гиперчувствительности (включая ангионевротическое восполение и кожные реакции), анафилактоидные реакции. Метаболизм и расстройства пищеварения
Очень редко оборотная гиперкалиемия, связанная с гепарин угнетением альдостерона, главным образом у больных с факторами риска.

Гепатобилиарная система:
Часто: повышение уровня трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система.
Очень редко приапизм.

Общие нарушения и изменения в месте введения: очень часто небольшие гематомы в месте введения. В некоторых случаях возможно появление твердых узелков , исчезающих через несколько дней.
Часто реакции в месте введения. Редко кальциноз в месте введения.
Кальциноз чаще возникает у пациентов с анормальным уровнем кальция фосфата, например, в случае хронической почечной недостаточности. Очень редко некроз кожи в месте введения.
Некроза кожи предшествует пурпура или инфильтрирующие или эритематозные и болезненные пятна с или без общих симптомов. В этом случае лечение следует немедленно прекратить.

Противопоказания.
• Повышенная чувствительность к надропарину и любого другого компонента препарата.
• Тромбоцитопения , связанная с применением надропарина в анамнезии .
• Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечений, связанных с нарушением гемостаза, за исключением ДВС- синдрома , не вызванного гепарином.
• Органические поражения со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или 12 – перстной кишки).
• Геморрагические цереброваскулярные травмы.
• Острый инфекционный эндокардит.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30мл/мин.) У больных при лечении тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Передозировка.
Главным клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Количество тромбоцитов и другие параметры свертывания крови должны быть проверены. Незначительные кровотечения очень редко нуждаются в специфических мерах лечения. Как правило, достаточным будет уменьшение дозы или отсрочка введения очередной дозы надропарина.
В тяжелых случаях показано применение протамина сульфата. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, но некоторая анти – Ха -активность остается. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует примерно 950 MO анти – Ха-факторной активности надропарина. При решении вопроса о количестве протамина сульфата, которую необходимо ввести, следует принимать во внимание время, прошедшее после введенния гепарина, поскольку может потребоваться уменьшение дозы.

Особенности применения.
Тромбоцитопения.
Поскольку существует риск появления гепариновой тромбоцитопении, во время всего курса лечения надропарином следует контролировать количество тромбоцитов.
Сообщалось о единичных случаях тромбоцитопении , иногда тяжелой формы, что может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом. Такой диагноз может быть допустим в следующих ситуациях:
• тромбоцитопения;
• любое значительное уменьшение количества тромбоцитов (от 30 до 50 % по сравнению с исходным уровнем);
• отрицательная динамика тромбоза , по поводу которого назначено лечение;
• появление тромбоза во время лечения;
• дессиминированное внутрисосудистое свертывание.
В случае появления этих явлений лечение надропарином следует прекратить. Вышеупомянутые эффекты имеют иммуноаллергическую природу и если лечение применяется впервые, возникают между 5 -м и 21 -м днем лечения, но могут возникнуть значительно раньше при наличии у больного в анамнезе тромбоцитопении , связанной с лечением гепарином. Больным тромбоцитопенией, возникшей при лечении гепарином ( как стандартным, так и низкомолекулярным ) в анамнезе , лечение надропарином при необходимости назначать нельзя. В таком случае необходимо тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов каждый день. В случае появления тромбоцитопении лечение надропарином следует прекратить немедленно .
В случае появления тромбоцитопении при лечении гепарином (как стандартным , так и низкомолекулярным ) лечение следует заменить препаратом другого класса антитромботических препаратов. Если такого препарата нет в наличии, можно заменить на другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов, если применение гепарина является необходимым. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не менее 1 раза в день и лечения прекращать как можно раньше, если начальная тромбоцитопения сохраняется после замены препарата.
In vitro тест на агрегацию тромбоцитов имеет ограниченное значение для установления диагноза гепарининдукованной тромбоцитопении.

Больные пожилого возраста.
Рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения.

Ситуации, при которых повышается риск кровотечений.
Надропарин следует с осторожностью применять в ситуациях, ассоциирующихся с повышенным риском возникновения кровотечений, таких как:
• печеночная недостаточность;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• язва желудка или 12 – перстной кишки или другие органические поражения со склонностью к кровотечениям в анамнезе;
• сосудистые заболевания хориоретины;
• период после операций на головном и спинном мозге, на глазах.
Почечная недостаточность.
Известно, что надропарин выводится почками, что приводит к большему влиянию надропарина у больных с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью увеличен риск возникновения кровотечений и лечить их надо с осторожностью. Решение о возможности уменьшения дозы для лечения больных с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин. должно базироваться на клинической оценке врачом индивидуальных факторов риска каждого пациента относительно риска возникновения кровотечений по сравнению с риском возникновения тромбоэмболии.

Больные пожилого возраста.
Рекомендуется перед началом лечения проверить функцию почек.

Гиперкалиемия.
Гепарин может угнетать адреналовую секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме или с риском такого повышения в плазме у больных сахарный диабетом, пациентов с хронической почечной недостаточностью, с метаболичным ацидозом или у больных , которые принимают препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например ингибиторы ангиотензин перерабатывающих ферментов, нестероидные противовоспалительные средства). Риск гипергликемии увеличивается с увеличением продолжительности лечения, но обычно гипергликемия имеет обратимый характер. У больных с факторамы риска следует контролировать уровень калия в плазме крови.

Спинномозговая/епилуральная анестезия, спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные средства:
Риск спинномозговой/эпидуральной гематомы увеличивается при использовании эпидурального катетера или сопутствующим применением других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции. Поэтому одновременное применения эпидуральной/спинномозговой блокады и антикоагулянтов возможно только после тщательной оценки польза/риск в каждом таком индивидуальном случае:
• у больных, которые уже лечатся антикоагулянтными средствами, польза от применения нейроаксинальной блокады должна быть тщательно сбалансирована с возможным риском;
• у больных, готовящихся к плановому хирургическому вмешательству с нейроаксинальной блокадой, польза от применения антикоагулянтов должна быть тщательно сбалансирована с возможным риском.
При проведении люмбальной пункции, спинномозговой или эпидуральной анестезии следует соблюдать достаточной интервал между инъекцией надропарина и введением и выведением иглы или спинномозгового/эпидурального катетера.
Больные должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. В случае их появления необходимо немедленно лечить больного.
Салицилаты, Нестероидные Противовоспалительные препараты и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применение такой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательный клинический надзор.
В клинических исследованиях по лечению больных нестабильной стенокардией и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут.

Аллергия на латекс.
Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, может вызывать аллергические реакции у лиц , чувствительных к латексу .

Влияние на возможность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенного внимания:
Не влияет.

Беременность.
Клинических исследований по изучению влияния надропарина на фертильность нет.
Исследования на животных не показали тератогенного или ембриоток сического эффекта гепарина ®. Однако клинические данные, касающиеся трансплацентарного пассажа надропарина у беременных, ограничены. Поэтому применение надропарина в период беременности не рекомендуется, за исключением случая, когда терапевтическая польза превосходит возможный риск.

Лактация.
Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены. Поэтому применение надропарина во время лактации не рекомендуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Надропарин следует с осторожностью применять для лечения больных, принимающих пероральные антикоагулянты, системные (глюко – кортикостероиды и декстраны. Если для лечения больных, которые применяют надропарин, следует назначить пероральные антикоагулянты, лечение надропарином надо продлить до стабилизации на соответствующем уровне международного нормализованного отношения (ИМР).

Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 30 ° С , вдали от нагревательных приборов.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска.
По рецепту.

Упаковка.
По 2 предварительно наполнененных шприца с автоматической системой безопасности в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке . Для дозирования 0,3 мл ( 2850 МЕ анти – Ха ) и 0,4 мл ( 3800 МЕ анти – Ха ) по 1 или 5 блистеров в картонной коробке .
Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат:

Таблица 6

Производитель.

ГлаксоВеллком Продакшн (Франция)
Glaxo Wellcome Production (France).
Адрес. 1, rue de l’Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France

Буквы: Фф