Инструкция
по медицинскому применению препарата
Холетар®
(HOLETAR®)
Международное (непатентованное) название: ловастатин.
Лекарственная форма.
Таблетки.
Состав лекарственного препарата.
1 таблетка содержит:
Активное вещество:
Ловастатин 20 мг или 40 мг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол, краситель синий патентованный V, Е131, краситель хинолиновый желтый, Е104*, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.
* — для таблеток 40 мг.
Описание.
Таблетки 20 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки светло-голубого цвета с вкраплениями на поверхности и в массе таблетки, с фаской и риской на одной стороне.
Таблетки 40 мг: круглые, слегка двояковыпуклые таблетки светло-зеленого цвета с вкраплениями на поверхности и в массе таблетки, с фаской и риской на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа.
Гиполипидемическое средство — ГМГ-КоА редуктазы ингибитор.
Код АТХ: С10АА02
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Ловастатин является ингибитором эндогенного синтеза холестерина в печени. В организме, ловастатин, в форме неактивного лактона, непосредственно гидролизуется до соответствующей В-гидроксикислоты — терапевтически активной формы. Эта активная форма действует в качестве конкурентного ингибитора З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим, А редуктазы (ГМГ-КоА редуктаза) — фермент, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальной ступени биосинтеза холестерина. Высокоэффективен в отношении снижения общего холестерина в крови и холестерина в составе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Также уменьшает снижает содержание аполипопротеина В, концентрацию триглицеридов в плазме крови и умеренно повышает концентрацию липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Другие эффекты ловастатина (улучшение функции эндотелия, стабилизация бляшек, противовоспалительный и антитромбогенный эффект), некоторые из которых не имеют прямого отношения к эффекту снижения липидов, способствуют антиатеросклеротическому эффекту ловастатина. Выраженный терапевтический эффект препарата проявляется в течение 2 недель, а максимальный -через 4–6 недель с момента начала лечения. Эффективность ловастатина при длительном применении (до 5 лет) не снижается.
Фармакокинетика.
В желудочно-кишечном тракте ловастатин всасывается медленно и не полностью — около 30% принятой дозы. Ловастатин следует принимать совместно с пищей, поскольку при приеме препарата натощак его концентрация в плазме на треть ниже, чем при приеме с пищей. Максимальная терапевтическая концентрация достигается через 2–4 часа, затем концентрация в плазме крови быстро снижается, составляя через 24 ч 10% от максимума. Связь с белками плазмы крови — 96%-98,5%. Равновесная концентрация ловастатина и его активных метаболитов при однократном назначении на ночь достигается на 2–3 сутки терапии и в 1,5 раза выше, чем после однократного приема. Ловастатин проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основные метаболиты образуются за счет окисления лактона с участием цитохрома Р450 (CYP3A4). Период полувыведения (Тш) — 3–4 часа. Выводится через кишечник — 83% и почками — 10%.
Показания к применению.
Для снижения повышенных сывороточных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов в сыворотке крови у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типы 2а и 2b по Фредриксону), включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию, полигенную гиперхолестеринемию и смешанную гиперлипидемию. Препарат назначается при недостаточной эффективности диетотерапии и других немедикаментозных мероприятий.
Лечение коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с целью замедления его прогрессирования.
Противопоказания.
Повышенная индивидуальная чувствительность к ловастатину или другим компонентам препарата;
заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз неясной этиологии;
беременность и период лактации;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: заболевания печени (в анамнезе), хронический алкоголизм, трансплантация органов, сопутствующая иммунодепрессивная терапия, хроническая почечная недостаточность (ХПН): ургентные (неотложные) хирургические манипуляции (в том числе стоматологические), при одновременном приеме с гемфиброзилом, фенофибратом и др. фибратами, никотиновой кислотой (более 1 г/сут) (из-за риска развития миопатии), циклоспорином, нефазодоном, макролидами (эритромицин, кларитромицин), противогрибковыми средствами из группы «азолов» (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторами протеаз ВИЧ (ритонавир).
Беременность и период лактации.
Препарат противопоказан во время беременности и в период лактации. В период лечения препаратом Холетар®, женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции. Неизвестно, выводится ли ловастатин с грудным молоком. Поэтому, если прием препарата в этот период необходим, то грудное вскармливание необходимо отменить.
Способ применения и дозы.
Внутрь, во время приема пищи. До назначения препарата, а также во время его применения, пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету.
Гиперлипидемия
Рекомендуемая доза ловастатина составляет от 10 до 80 мг один раз в день. Обычно начальная доза у больных с умеренной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в день во время вечернего приема пищи; у больных с выраженной гииерхолестеринемией (содержание общего холестерина в плазме крови более 7,8 ммоль/л) — 40 мг/сут. При необходимости для достижения целевых значений уровня холестерина в сыворотке крови доза препарата Холетар® может быть увеличена до максимальной суточной дозы 80 мг в сутки в один или несколько приемов (во время завтрака и ужина). Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами не менее чем через 4 недели. В случае снижения концентрации в плазме общего холестерина до 140 мг/100 мл (3,6 ммоль/л) или ЛПНП -холестерина до 75 мг/100 мл (1,94 ммоль/л) дозу следует уменьшить. Если пациент одновременно принимает циклоспорин, фибраты или никотиновую кислоту (более 1 г в сутки) — максимальная суточная доза препарата Холетар® не должна превышать 20 мг/сут. Холетар® в дозе выше 20 мг/сут у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (ЮС) меньше 30 мл/мин и/или 0,5 мл/сек) следует принимать с особой осторожностью и мониторированием.
Коронарный атеросклероз
Суточные дозы составляют от 20 до 80 мг однократно или разделенные на 2 приема. Дозировка и длительность приема определяются лечащим врачом.
Побочное действие.
Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):
очень часто > 1/10
часто от > 1/100 до < 1/10
нечасто от > 1/1000 до < 1/100
редко от > 1/10000 до < 1/1000
очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.
Препарат Холетар®, как правило, больными переносится хорошо.
Со стороны органов пищеварительной системы: часто — изжога, тошнота, боль в животе, запор или диарея, метеоризм, диспепсия; очень редко — сухость во рту, извращение вкуса, билиарный холестаз, гепатит, гастралгия, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, гепатит, острый панкреатит.
Со стороны центральной (ЦНС) и периферической нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — периферическая нейропатия, расстройства сна, общая слабость, бессонница, парестезии, психические расстройства (включая тревогу).
Со стороны органов опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, мышечные судороги; редко — миопатия, миозит, дерматомиозит; очень редко — у больных, принимающих циклоспорин, гемфиброзил или никотиновую кислоту повышен риск развития рабдомиолиза.
Со стороны органов кроветворения: очень редко — как проявление синдрома гиперчувствительности (гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
Со стороны органа зрения: очень редко — «туман» перед глазами, помутнение хрусталика, катаракта, атрофия зрительного нерва.
Лабораторные показатели: умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспарагинаминотрансферазы (ACT) (в т. ч. трехкратное повышение относительно верхней границы нормы — в 1,5% случаев); редко — повышение активности креатинфосфокиназы (КФК); очень редко — повышение щелочной фосфатазы и билирубина.
Аллергические реакции: очень редко — синдром гиперчувствительности (анафилаксия, волчаночноподобный синдром, артралгия, ангионевротический отек, крапивница, мультиформная эритема, включая синдром Стивенса — Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), кожная сыпь, кожный зуд.
Прочие: очень редко — снижение потенции, острая почечная недостаточность (обусловленная рабдомиолизом), боль в грудной клетке, сердцебиение, алопеция.
Передозировка.
Описано несколько случаев случайного приема излишне больших доз препарата, но специфических симптомов у пациентов при этом не наблюдалось.
Лечение: отмена препарата, общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненных функций, предотвращение дальнейшего всасывания препарата (промывание желудка, введение активированного угля или слабительных средств), контролировать функцию печени. При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности необходимо внутривенное введение раствора натрия гидрокарбоната и диуретика, при гиперкалиемии — внутривенное введение раствора кальция хлорида или кальция глюконата, инфузия глюкозы с инсулином; в тяжелых случаях — гемодиализ.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Одновременный прием препарата Холетар® и никотиновой кислоты (более 1 г/сут), циклоспорина, макролидных антибиотиков (эритромицин, кларитромицин), «азоловых» противогрибковых препаратов (кетоконазол, итраконазол), ингибиторов ВИЧ-протеазы (ритонавир), нефазодона может привести к повышению концентрации ловастатина в плазме крови, вследствие чего может развиться миопатия с рабдомиолизом и почечной недостаточностью. Грейпфрутовый сок в больших количествах (более 1 л/сут) увеличивает максимальную концентрацию в плазме (Сmах) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) ловастатина и риск развития миопатии. Одновременный прием препарата Холетар® с производными фиброевой кислоты (гемфиброзил, фенофибрат и др.) также может привести к развитию миопатии, хотя механизм в этом случае неясен.
Совместное назначение препарата Холетар® и варфарина может усилить влияние последнего на параметры свертываемости крови в связи с чем, может повыситься риск кровотечений. В случае совместного приема этих двух препаратов рекомендуется с соответствующей частотой проводить определение протромбинового времени до момента достижения стабильных цифр этого показателя. Колестирамин и колестипол снижают биодоступность (применение ловастатина возможно через 2–4 ч. после приема указанных препаратов, при этом отмечается аддитивный эффект).
Особые указания.
Лечение препаратом Холетар® должно сопровождаться соответствующей диетой (с низким содержанием холестерина).
Терапия препаратом Холетар® может вызвать повышение активности «печеночных» ферментов. Это повышение, как правило, невелико и клинически незначимо. Однако рекомендуется контролировать уровни ферментов до начала терапии и во время курса лечения через равные промежутки времени (в течение 1 года, далее не реже 1 раза в 6 месяцев).
При увеличении содержания ACT и/или АЛТ в сыворотке крови в три раза относительно верхней границы нормы лечение препаратом Холетар® должно быть прекращено.
Лечение препаратом должно быть прекращено в случае стойкого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК). Это следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной.
Терапия препаратом Холетар® может приводить к развитию миопатии, и как следствие, к рабдомиолизу и почечной недостаточности. Риск возникновения этой патологии возрастает у больных, получающих одновременно одно или несколько из следующих лекарственных средств: фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), циклоспорин, нефазодон, макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства из группы «азолов» (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз ВИЧ (ритонавир). Риск развития миопатии повышается также у больных с тяжелой почечной недостаточностью. Пациентам следует своевременно информировать своего лечащего врача в случае появления необъяснимой болезненности в мышцах, особенно если она сопровождается недомоганием или лихорадкой.
Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Холетар® у больных, употребляющих избыточные количества алкоголя, и у больных с заболеванием печени в анамнезе.
В период лечения препаратом Холетар®, женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции.
Холетар® менее эффективен у пациентов с редкой гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, возможно потому, что у этих пациентов отсутствуют функционирующие рецепторы ЛПНП. По-видимому, у таких пациентов Холетар® быстрее способен повышать активность «печеночных» трансаминаз.
Ловастатин оказывает лишь умеренное действие в отношении снижения уровня триглицеридов и не показан в тех случаях, когда основной патологией является гипертриглицеридемия (т. е. при гиперлипидемии I, IV и V типов по Фредриксону). Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами: Не отмечалось какого-либо влияния на способность управлять автомобилем или работать с техническими устройствами.
Форма выпуска.
Таблетки по 20 мг и 40 мг.
По 10 таблеток в блистер. По 2 или 3 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения.
Список Б.
Хранить при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности.
5 лет.
Не использовать препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска.
По рецепту.
Производитель: КРКА, д.д., Ново место, Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.
По всем вопросам обращаться по адресу Представительства в РФ: 123022, Москва, ул.2-я Звенигородская, д.13, стр. 41.
При расфасовке и/или упаковке на российском предприятии указывается: ЗАО «ВЕКТОР-МЕДИКА», 630559 Россия, п. Кольцово Новосибирской обл.