Инструкция
по медицинскому применению препарата
Адельфан ® – эзидрекс ®
(ADELPHANE ® – ESIDREX ®)
Состав лекарственного средства:
действующие вещества: 1 таблетка содержит дигидралазина сульфата гидратированного 10 мг, резерпина 0,1 мг и гидрохлоротиазида 10 мг;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), крахмал кукурузный, магния стеарат, тальк, натрия эдетат.
Лекарственная форма.
Таблетки.
Фармакотерапевтичначна группа.
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Гипотензивныепрепараты. Комбинации гипотензивных и диуретических препаратов. Комбинированные препараты, содержащие алкалоиды раувольфии и диуретики. Резерпин и диуретики, комбинации с другими препаратами.
Код АТС С02L A51.
Клинические характеристики.
Показания.
Артериальная гипертензия.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к резерпина и подобных веществ, в дигидралазина или другим гидразинофталазинив, гидрохлоротиазида или другим сульфонамидным производных.
Резерпин.
Депрессия (в настоящее время или в анамнезе), болезнь Паркинсона, эпилепсия, электросудорожная терапия. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, язвенный колит; феохромоцитома, сопутствующее или недавнее лечение ингибиторами МАО.
Дигидралазин.
Идиопатический системная красная волчанка. Тяжелая тахикардия и сердечная недостаточность на фоне высокого сердечного выброса (например, при тиреотоксикозе). Сердечная недостаточность вследствие обструкции (например, наличие аортального или митрального стеноза или сдавливающий перикардит). Изолированная правожелудочковая недостаточность вследствие легочной гипертензии (легочное сердце).
Гидрохлоротиазид.
Анурия, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл / мин).
Печеночная недостаточность.
Рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия. Симптоматическая гиперурикемия. Артериальная гипертензия в период беременности.
Способ применения и дозы.
Дозу препарата следует подбирать индивидуально. Лечение начинают с назначения минимальной дозы, которую можно постепенно повышать (не чаще чем через каждые 2-3 недели) в зависимости от ответа пациента на лечение. Общая суточная доза составляет 1-3 таблетки, является обычно достаточной и ее не следует превышать. Общая суточная доза препарата должна быть принята в 2-3 приема.
Если адекватного контроля артериального давления достичь не удается, вместо повышения дозы препарата следует рассмотреть возможность перехода на другое лекарственное средство (повторно начать лечение бета-адреноблокатором, блокатором кальциевых каналов или ингибитором АПФ).
Препарат следует принимать во время еды, запивая водой.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек, печени, а также пациентов пожилого возраста.
Указанные выше дозы рекомендованы для больных с нормальной функцией почек. Для пациентов пожилого возраста, а также пациентов с нарушениями функции печени и / или пациентов с почечной недостаточностью легкой степени слабо выраженными нарушениями дозу препарата или интервал между его применением следует устанавливать с осторожностью, учитывая требования к применению лекарственного средства и переносимость препарата пациентом. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин), когда необходимо дополнительное применение диуретиков, предпочтение отдают «петлевым», а не тиазидные диуретики.
Дети.
Не следует назначать этот препарат комбинированного состава с фиксированными уровнями действующих веществ детям.
Побочные реакции.
Активные компоненты, входящие в состав препарата Адельфан-Эзидрекс, присутствуют в препарате в более низких дозах по сравнению с дозами тех препаратов, назначаемых для лечения артериальной гипертензии отдельно. Однако могут наблюдаться нежелательные явления, характерные для отдельных компонентов препарата.
Использовались следующие критерии оценки частоты нежелательных явлений, наблюдавшихся: очень часто (> 1/10), часто (от> 1/100 <1/10), часто (от> 1/1000 до <1/100), редко (от> 1/10000 к <1/1000), очень редко (<1/10000).
Резерпин.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко – анемия, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: редко – повышение секреции пролактина, галакторея, гинекомастия; очень редко – набухание молочных желез.
Со стороны обмена веществ и питания: часто – увеличение массы тела;
Со стороны ЦНС: часто – головокружение, депрессия, раздражительность, кошмарные сновидения, повышенная утомляемость; редко – экстрапирамидные нарушения (включая паркинсонизм), головная боль, состояние тревоги, нарушение концентрации внимания, ступор, нарушение ориентации; очень редко – отек головного мозга.
Со стороны органов чувств: часто – нечеткость зрения, гиперемия конъюнктивы, слезотечение; очень редко – нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – синусовая брадикардия; редко – аритмия сердца, симптомы стенокардии, ортостатические нарушения, артериальная гипотензия, приливы; очень редко – потеря сознания, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органов дыхания: часто – отек слизистой оболочки полости носа, одышка; очень редко – носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительного тракта: часто – диарея, сухость во рту, повышение секреции желудочного сока, повышенное слюноотделение; редко – тошнота, рвота, повышение аппетита, язвенная болезнь; очень редко – желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко – экзема, зуд; очень редко – пурпура.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – дизурия, гломерулонефрит.
Со стороны репродуктивной системы: редко – снижение либидо, нарушение потенции и эякуляции.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко – постуральные нарушения.
Общие нарушения: часто – отеки.
Дигидралазин.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – анемия, лейкопения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы: редко – системный волчаночноподобный синдром.
Со стороны обмена веществ и питания: редко – потеря массы тела, потеря аппетита.
Психические расстройства: очень редко – угнетение настроения.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто – головная боль, головокружение; редко – возбуждение, раздражительность, состояние беспокойства, тревоги, периферический неврит, парестезии (эти побочные эффекты устраняются при назначении пиридоксина).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, сердцебиение, приливы, артериальная гипотензия, симптомы стенокардии; редко сердечная недостаточность.
Со стороны пищеварительного тракта: часто – диспепсические явления, тошнота, рвота, диарея.
Со стороны пищеварительной системы: редко – желтуха, нарушение функции печени, гепатит.
Со стороны кожи: редко – кожные высыпания, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – гломерулонефрит.
Общие расстройства: редко – повышенная температура, отек, недомогание.
Гидрохлоротиазид.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко – лейкопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: очень редко – реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ и питания: часто (особенно при применении высоких доз) – гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия; редко – гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия, усиление метаболических нарушений при сахарном диабете; очень редко – гипохлоремический алкалоз.
Со стороны ЦНС: редко – головная боль, головокружение или предобморочное состояние, нарушение сна, депрессия, парестезии.
Со стороны органа зрения: редко -нарушение зрения (особенно в первые недели лечения).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – ортостатическая гипотензия (которая может усугубляться употреблением алкоголя, анестетиков или седативных средств); редко – аритмия.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: очень редко – респираторные симптомы, включая пневмонит и отек легких.
Со стороны пищеварительного тракта, гепатобилиарной системы: часто – потеря аппетита, умеренно выраженные тошнота и рвота; редко – абдоминальные симптомы, запор, диарея, внутрипеченочный холестаз, желтуха; очень редко – панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – крапивница и другие кожные высыпания, в том числе эритема, иногда связана с зудом; редко – фотосенсибилизация; очень редко – некротический васкулит, острый токсический эпидермальный некролиз, кожные проявления волчаночноподобного синдрома, обострение кожных проявлений красной волчанки.
Со стороны репродуктивной системы: часто – импотенция.
Клинических исследований: частота неизвестна – острая почечная недостаточность, почечные нарушения, апластическая анемия, мультиформная эритема, гипертермия, мышечный спазм, астения, острая глаукома.
Передозировка.
Признаки и симптомы.
При отравлении, связанном с передозировкой Адельфана-Эзидрекс, возможны следующие симптомы: головная боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, кома, экстрапирамидные расстройства, судороги, парестезии, устойчив миоз. Могут наблюдаться тошнота, рвота, диарея. Также наблюдались тахикардия, артериальная гипотензия, которые могут привести к сосудистой недостаточности; также наблюдались отдельные случаи ишемии миокарда со стенокардией да и сердечной аритмией. Могут возникнуть угнетение дыхания, нарушения водно-электролитного баланса, мышечная слабость, судороги мышц (особенно икроножных), олигурия.
Лечение.
Если пациент в сознании, следует вызвать рвоту или промыть желудок, дать активированный уголь. В случае возникновения ортостатической артериальной гипотензии пациента необходимо положить и поднять ему ноги; показано введение плазмозаменителей и коррекция электролитных нарушений; при необходимости с осторожностью можно ввести вазоактивные средства. В случае диареи вводят антихолинергические средства. В случае развития эпилепсии и судом показано применение противосудорожных средств, например, медленное введение диазепама. В случае выраженного угнетения дыхания показано проведение искусственной вентиляции легких. Длительность наблюдения за пациентом составляет не менее 72 часов, поскольку резерпин оказывает пролонгированное действие.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Исследования влияния препарата на репродуктивную функцию животных были выполнены только по отдельным компонентам препарата, но доступны четкие доказательства риска для людей. Препарат противопоказан в период беременности. Резерпин, дигидралазин и гидрохлоротиазид проникают через плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид накапливается в амниотической жидкости, где его концентрации достигают значений, в 19 раз превышают его концентрацию в плазме крови пупочной вены.
Резерпин, в случае его назначения перед родами, может вызвать у новорожденного выраженную сонливость, отечность слизистой оболочки полости носа и анорексию. Внутриматочное воздействие тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, приводило к возникновению у плода и новорожденного тромбоцитопении, и может вызвать некоторые нежелательные эффекты, наблюдаемые у взрослых. Поскольку тиазидные диуретики не предотвращают возникновение и никак не влияют на выраженность проявлений токсикоза беременных (отеки, протеинурия, артериальная гипертония), их не следует назначать для лечения артериальной гипертензии во время беременности.
Резерпин, дигидралазин и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. У новорожденного резерпин может вызвать описанные выше реакции. Гидрохлоротиазид может подавлять лактацию. Во время лечения препаратом Адельфан-Эзидрекс женщины не должны кормить грудью или им следует прекратить грудное вскармливание.
Дети.
Не следует назначать этот препарат комбинированного состава детям.
Особенности применения.
Как и в случае назначения любых антигипертензивных препаратов с выраженным гипотензивным эффектом, следует соблюдать особую осторожность при назначении Адельфана-Эзидрекс больным с коронарным и церебральным атеросклерозом. Следует избегать резкого снижения артериального давления, поскольку это может привести к снижению кровотока.
Приведенные ниже меры предосторожности касаются не только каждого компонента отдельно, но и к препарату Адельфан-Эзидрекс в целом.
Резерпин.
При появлении признаков депрессии препарат следует немедленно отменить, поскольку существует риск суицидальных действий. Депрессия, спровоцированная резерпином (особенно в случаях применения высоких доз Адельфана-Эзидрекс), может быть достаточно тяжелой, чтобы спровоцировать суицидальные действия. Она может храниться в течение нескольких месяцев после отмены препарата.
Поскольку резерпин повышает моторику и секрецию в пищеварительном тракте, следует соблюдать осторожность при его применении у больных с анамнестическими сведениями о язвенной болезни, а также у больных с эрозивным гастритом и желчнокаменной болезнью.
Также следует соблюдать осторожность больным с сердечной недостаточностью, синусовой брадикардией, нарушениями проводимости, а также больным, которые недавно перенесли инфаркт миокарда.
Резерпин следует отменить как минимум за 7 дней до проведения электросудорожной терапии.
Отмена резерпина перед операцией не является гарантией того, что во время операции не возникнет нестабильность гемодинамики. Важно, чтобы анестезиолог знал о том, что больной принимает резерпин, и учитывал это при лечении больного. Известны случаи возникновения артериальной гипотензии у больных, получавших препараты раувольфии. Есть опыт применения антихолинергических и адренергических препаратов (например, метараминол, норадреналин) для лечения нежелательных эффектов со стороны системы кровообращения.
Дигидралазин.
Больным, которые перенесли инфаркт миокарда, нельзя назначать дигидралазин пока не закончится период стабилизации после перенесенного инфаркта.
Нужно систематически контролировать состояние больных с нарушениями функции печени, учитывая возможность возникновения со стороны печени серьезных побочных эффектов дигидралазина редко встречаются. Следует также учитывать, что даже незначительные водно-электролитные нарушения, вызванные тиазидным диуретиком, могут спровоцировать печеночную кому, особенно у больных циррозом печени.
На сегодняшний день существует незначительное количество сообщений о случаях возникновения волчаночноподобного синдрома, связанного с приемом дигидралазина. Легкие формы этого синдрома проявляются в виде артралгий, которые иногда сопровождаются лихорадкой и кожными высыпаниями; при отмене препарата эти симптомы исчезают самостоятельно. В более тяжелых случаях клиническая картина сходна с проявлениями системной красной волчанки; полного исчезновения симптомов можно достичь только при длительном лечении глюкокортикоидами. Частота возникновения этого синдрома зависит от величины дозы и длительности лечения. В связи с этим для проведения длительной поддерживающей терапии рекомендуется применять минимальные эффективные дозы.
Во время лечения дигидралазином целесообразно определять антинуклеарный фактор в плазме крови каждые 6 месяцев. В случае обнаружения антинуклеарного фактора следует систематически определять его титры. Если развиваются клинические проявления волчаночноподобного синдрома, препарат следует немедленно отменить. Есть сообщения о том, что при применении тиазидных диуретиков могут возникать обострения системной красной волчанки.
У больных с выраженными нарушениями функции почек и / или печени необходима коррекция разовой дозы или интервала между введениями с учетом динамики артериального давления, во избежание кумуляции неизмененного активного вещества.
В ходе хирургического вмешательства у больных, получающих дигидралазин, может отмечаться падение артериального давления.
Усиление работы миокарда, вызванное дигидралазином, может привести к возникновению приступов стенокардии и изменений ЭКГ, что свидетельствует об ишемии миокарда. В некоторых случаях не исключалась возможность связи инфаркта миокарда с приемом дигидралазина. Поэтому следует соблюдать осторожность больным с подозрением на ишемическую болезнь сердца.
Гидрохлоротиазид.
Есть сообщения о том, что лечение тиазидными диуретиками сопровождается развитием гипокалиемии, гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Гипокалиемия может повышать чувствительность миокарда или усиливать ответную реакцию сердца на токсическое воздействие препаратов наперстянки. Риск возникновения гипокалиемии повышается при циррозе печени, диурезе, быстро развивается, при неадекватном поступлении электролитов с пищей, сопутствующей терапии глюкокортикоидами, стимуляторами b1-адренорецепторов или АКТГ. С целью своевременного выявления возможных нарушений электролитного баланса необходимо определять содержание электролитов в плазме крови в начале лечения и через определенные интервалы в процессе лечения. Неспецифическими проявлениями нарушений электролитного баланса, наблюдавшимися в ряде случаев, были сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, беспокойство, мышечные боли и судороги, усталость в мышцах, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и тошнота.
Следует избегать назначения Адельфана-Эзидрекс (особенно если его применяют совместно с препаратами калия или с калийсберегающими диуретиками) пациентам, принимающим ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Тиазидные диуретики вызывают уменьшение экскреции кальция. В нескольких больных, длительно получавших тиазидные диуретики, были выявлены патологические изменения в паращитовидной железе, сопровождавшиеся гиперкальциемией и гипофосфатемией. В случае выявления гиперкальциемии необходимо провести дополнительное обследование с целью уточнения диагноза. Не было отмечено никаких осложнений, которые обычно бывают связаны с гиперпаратиреоидизмом, таких как образование почечных конкрементов, костная резорбция, пептические язвы.
Тиазидные диуретики вызывают повышение экскреции с мочой магния, что может привести к гипомагниемии.
При применении в высоких дозах тиазидные диуретики могут вызвать снижение толерантности к глюкозе и привести к повышению концентрации в плазме крови холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты.
Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ потенцируется препаратами, повышающими активность ренина в плазме крови, например, диуретиками. Поэтому при добавлении ингибитора АПФ к терапии диуретиком следует с осторожностью подбирать дозы обоих препаратов.
У больных с клиренсом креатинина ниже 30 мл / мин тиазидные диуретики теряют свой диуретический эффект. Они могут также провоцировать развитие азотемии у таких больных. При повторных назначениях возможна кумуляция.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Адельфан-Эзидрекс может нарушить способность пациента к быстрым реакциям, особенно в начале лечения. Как и при назначении других антигипертензивных препаратов, пациентов, которые управляют транспортными средствами и механизмами, необходимо предупреждать о возможности снижения скорости реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Гипотензивный эффект препарата Адельфан-Эзидрекс усиливается при одновременном приеме других антигипертензивных препаратов: гуанетидина, альфа-метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ. Возможен также ряд взаимодействий, связанных с отдельными компонентами препарата.
Резерпин.
Необходимо отменить ингибиторы МАО по крайней мере за 14 дней до начала терапии резерпином. Если планируется назначить ингибиторы МАО пациенту, который получает резерпин, аналогичным образом должно пройти не менее 14 дней после отмены резерпина. Иначе возможно развитие тяжелых проявлений взаимодействия резерпина и ингибиторов МАО, таких как гиперактивность и гипертонический криз.
Резерпин усиливает угнетающее влияние на ЦНС этанола, средств для наркоза, некоторых антигистаминных препаратов, барбитуратов и трициклических антидепрессантов. Резерпин ослабляет действие леводопы. Одновременное применение резерпина и трициклических антидепрессантов может ослаблять гипотензивное действие резерпина.
Резерпин следует отменить за несколько дней до проведения плановой операции во избежание чрезмерного снижения артериального давления во время наркоза. Назначение резерпина в сочетании с антиаритмическими препаратами или препаратами наперстянки может привести к возникновению синусовой брадикардии.
Резерпин может усилить эффекты адреналина или других симпатомиметических веществ (следует соблюдать осторожность при одновременном применении с противокашлевыми средствами, каплями в нос, глазными каплями).
Применение резерпина влияет на результаты определения в моче 17-кетостероидов и 17-гидроксикортикостероидов колориметрическим методом, приводя к занижению этих результатов.
Дигидралазин.
Одновременное применение трициклических антидепрессантов, нейролептических средств, а также этанолсодержащих препаратов может усиливать гипотензивное действие дигидралазина. Назначение дигидралазина незадолго до или сразу после назначения диазоксида может вызвать выраженное снижение артериального давления. Следует соблюдать особую осторожность при назначении ингибиторов МАО пациентам, которые получают дигидралазин.
Гидрохлоротиазид.
При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития возможно повышение концентрации лития в крови, поэтому в этом случае необходим систематический контроль уровня лития в крови. В случаях, когда препараты лития вызывают полиурию, гидрохлоротиазид может вызвать парадоксальный антидиуретический эффект.
Гидрохлоротиазид может усиливать эффекты недеполяризующих миорелаксантов.
Гипокалиемический эффект, вызванный диуретиками, может усиливаться при одновременном применении ГКС, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона.
Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у больных, получающих сердечные гликозиды.
При применении гидрохлоротиазида больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов.
Одновременное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (например, индометацина) может ослаблять диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты гидрохлоротиазида. Имеются отдельные сообщения об ухудшении функции почек у больных, склонных к этому.
Всасывания гидрохлоротиазида нарушается в присутствии анионообменных смол. Всасывания гидрохлоротиазида в ЖКТ при одновременном назначении разовых доз холестирамина и колестипола уменьшается на 85% и 43% соответственно по причине связывания с этими соединениями.
Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, может увеличивать риск возникновения реакций повышенной чувствительности на аллопуринол, увеличивать риск побочного действия амантадина, усиливать гипергликемический эффект диазоксида снижать почечную экскрецию цитотоксических средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и усиливать их миелосупрессивную действие.
Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением двигательной активности пищеварительного тракта и скорости опорожнения желудка.
Одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к повышению уровня кальция в крови.
Одновременный прием циклоспорина может увеличивать риск гиперурикемии и подагры.
Имеются сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов метилдопы.
У пациентов, принимающих гидрохлоротиазид одновременно с приемом карбамазепина может развиться гипонатриемия. Таких пациентов необходимо предупреждать о возможности развития гипонатриемичнои реакций, и рекомендовать осуществление соответствующего мониторинга.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Адельфан-Эзидрекс представляет собой комбинацию трех антигипертензивных компонентов, имеющих различные точки приложения своего действия и взаимно дополняют антигипертензивные эффекты друг друга.
Резерпин вызывает истощение депо катехоламинов в окончаниях постганглионарных симпатических нервов и в ЦНС. Вследствие этого способность депонировать катехоламины нарушается на довольно длительный период. Исчерпание запасов катехоламинов приводит к нарушению передачи импульсов в окончаниях симпатических нервов, что, в свою очередь, приводит к снижению тонуса симпатической нервной системы (при этом активность парасимпатической нервной системы не изменяется). Таким образом, резерпин снижает повышенное артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кроме того, резерпин вызывает седативный эффект.
Резерпин вызывает также истощение запасов других нейромедиаторов, например, серотонина, допамина, нейропептидов и адреналина в центральных и периферических нейронах. Эти эффекты резерпина могут играть роль в реализации его фармакологических эффектов и антигипертензивного действия.
После приема резерпина внутрь его антигипертензивный эффект развивается медленно; максимум действия достигается только через 2-3 недели и поддерживается в течение длительного времени.
Дигидралазина сульфат снижает тонус гладкой мускулатуры артериальных сосудов (преимущественно артериол) и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление. Механизм этого действия на клеточном уровне остается неясным. В большей степени сосудистое сопротивление снижается в сосудах сердца, головного мозга, почек и других внутренних органов и в меньшей степени – в сосудах кожи и скелетных мышц. Если снижение АД не имеет слишком выраженный характер, кровоток в расширенном кровеносном русле в целом усиливается. Преимущественное расширение артериол, а не венул, уменьшает выраженность ортостатической гипотензии и способствует повышению сердечного выброса.
Расширение сосудов, что приводит к снижению артериального давления (в большей степени диастолического, чем систолического), сопровождается рефлекторным увеличением ЧСС, ударного объема и сердечного выброса. Рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса может быть нивелировано за счет комбинирования дигидралазина с резерпином, который подавляет симпатическую нервную систему.
Применение дигидралазина может привести к задержке натрия и жидкости в организме и, следовательно, к развитию отеков и снижению диуреза. Эти нежелательные явления можно предотвратить одновременным применением диуретика, например, гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид – тиазидный диуретик – действует в кортикальном сегменте петли Генле и дистальных отделах почечных канальцев. Препарат тормозит реабсорбцию ионов хлора и натрия (за счет антагонистического взаимодействия с транспортным ферментом Na + Cl-) и усиливает реабсорбцию ионов кальция (механизм неизвестен). Повышение количества и / или скорости поступления ионов натрия и жидкости в кортикальный сегмент собирательных трубочек приводит к увеличению секреции и выведения ионов калия и водорода.
У больных с нормальной функцией почек увеличение диуреза отмечается после применения всего 12,5 мг гидрохлоротиазида. Увеличение экскреции с мочой натрия и хлора и несколько менее выраженное увеличение калийурез зависят от дозы гидрохлоротиазида. После приема препарата внутрь диуретический и натрийуретический эффекты начинаются через
1-2 часа, достигает максимума через 4-6 ч и продолжается в течение 10-12 часов.
Диурез, вызванный тиазидами, сначала приводит к уменьшению объема циркулирующей плазмы крови, сердечного выброса и системного АД. Возможна активация системы «ренин-ангиотензин-альдостерон». При длительном применении гидрохлоротиазида поддержание гипотензивного эффекта обеспечивается, вероятно, за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления. Сердечный выброс возвращается к исходным значениям, сохраняется небольшое уменьшение объема плазмы крови и увеличение активности ренина плазмы крови.
Фармакокинетика.
Всасывания и концентрации в плазме крови.
Резерпин быстро всасывается после приема внутрь. Уже через 30 мин концентрация резерпина в плазме крови достигает величин, которые могут быть измерены. Системная биодоступность составляет 50%.
Дигидралазин быстро всасывается после приема внутрь. В плазме крови препарат находится преимущественно в форме неизмененного дигидралазина и гидразонових веществ, образующихся в результате метаболизма основного вещества. Около 10% препарата находится в плазме крови в форме гидралазин.
Гидрохлортиазидписля приема внутрь всасывается на 60-80%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови – 1,5-3 часа. Изменения всасывания под влиянием приема пищи не имеют клинического значения. В диапазоне терапевтических доз системная биодоступность гидрохлоротиазида примерно пропорциональна величине дозы. При частом применении препарата его фармакокинетика не изменяется.
Распределение.
Относительный объем распределения резерпина достигает в среднем 9,1 л / кг (колебания от 6,4 до 11,8 л / кг). Связывание с белками плазмы крови составляет более 96% (альбумины и липопротеины).
Гідрохлортіазиднакопичується в эритроцитах. В фазе выведения его концентрация в эритроцитах в 3-9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови – 40-70%. Объем распределения в терминальной фазе выведения составляет 3-6 л / кг (что эквивалентно 210-420 л при массе тела 70 кг).
Метаболизм.
Резерпин метаболизируется в кишечнике и печени. Основными метаболитами являются метилрезерпат и триметоксибензойная кислота.
Дигидралазин метаболизируется в значительной степени при участии таких процессов как окисление, образование гидразонов и ацетилирования. Способность пациента реагировать на ацетилирования не оказывает существенного влияния на фармакокинетику дигидралазина.
Гидрохлоротиазид метаболизируется в очень незначительной степени. Его единственным метаболитом, который выявлен в следовых количествах, является 2-амино-4-хлор-М-бензендисульфонамид.
Выедение.
Выведение резерпина и его метаболитов из плазмы крови происходит в два этапа: I период полувыведения составляет 4,5 часа; II – 271 час. Среднее значение периода полувыведения неизмененного вещества составляет 33 часа. Общий клиренс составляет в среднем 245 мл / мин. В течение первых 96 часов после приема внутрь
8% дозы выделяется с мочой, главным образом в виде метаболитов, и 62% – с калом, преимущественно в неизмененном виде.
Период полувыведения неизмененного дигидралазина равен в среднем 4 часа. Общий клиренс составляет в среднем 1450 мл / мин. После приема внутрь около
46% принятой дозы выводятся в течение 24 часов, преимущественно в виде метаболитов, в основном с калом. Около 0,5% принятой дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного вещества.
Вывод гидрохлоротиазида из плазмы крови двухфазное: период полувыведения начальной фазы составляет 2:00, конечной фазы (через 10-12 часов после приема) – около 10 часов. У пациентов с нормальной функцией почек выведение осуществляется почти исключительно почками. Всего 50-75% принятой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста и больные с нарушением функции нирок.У пациентов пожилого возраста и больных с нарушением функции почек клиренс гидрохлоротиазида существенно снижается, что приводит к значительному увеличению его концентрации в плазме крови. Снижение клиренса, отмечаемое у больных пожилого возраста, очевидно, связано со снижением функции почек.
Нарушение функции печени.
У больных циррозом печени изменений фармакокинетики гидрохлоротиазида не отмечается.
У пациентов пожилого возраста и больных с нарушением функции почек средние терапевтические дозы Адельфана-Эзидрекс могут быть ниже, чем у более молодых пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек и / или печени может наблюдаться кумуляция дигидралазина.
У пациентов с почечной недостаточностью отмечается замедление выведения резерпина, что, однако, компенсируется увеличением его выведения с калом. В таких случаях, чтобы избежать накопления препарата в организме требуется коррекция разовой дозы Адельфана-Эзидрекс или увеличение интервалов между дозами, с учетом динамики АД и восприимчивости пациента.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, плоские с обеих сторон, со скошенными краями, с надписью CIBA с одной стороны и буквами AF с чертой между ними – с другой.
Срок годности.
4 года.
Условия хранения.
Предотвращать воздействия света, влаги. Хранить при температуре не выше 30 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 250 таблеток в упаковке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Сандоз Прайвит Лимитед на Пирамал Хелскеа Лимитед;
Сандоз Прайвит Лимитед.
Местонахождение.
Участок №К1, Дополнительная Махад Индастриал Зона, MIDC, Махад, р-н Рейгад, штат Махараштра, Индия;
Участок №8-A / 2 и 8-B ТТС Индастриал Зона, Кальве Блок, с. Диге, Нави Мумбаи – 400708, Индия