Инструкция
по медицинскому применению препарата
Аккузид 10
(ACCUZIDE ®)
Состав лекарственного средства:
quinaprilum; hydrochlorthiazidum.
действующее вещество: 1 таблетка содержит 10 832 мг квинаприла гидрохлорида, что эквивалентно 10 мг квинаприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида
вспомогательные вещества: лактоза, магния карбонат, повидон К 25, кросповидон, магния стеарат, Opadry «розовая» OY-S-6937, воск канделильский.
Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа.
Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ и диуретики. Код АТС С09В А06.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение артериальной гипертензии у больных, которым целесообразно применить комбинированную терапию квинаприлом и диуретиком.
Противопоказания.
Аккузид ® 10 противопоказан больным с повышенной чувствительностью к компонентам препарата; пациентам с ангионевротический отек в анамнезе, развитие которого был связан с приемом ингибиторов АПФ; во время беременности и в период кормления грудью; женщинам, которые планируют беременность, а также женщинам детородного возраста, не использующие надлежащих средств контрацепции
Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, Аккузид ® 10 противопоказан больным с анурией или гиперчувствительностью к квинаприла, тиазиды и любым производным сульфонамидным препаратов.
Аккузид ® 10 противопоказан пациентам с аортальным стенозом и обструкцией путей оттока.
Аккузид ® 10 противопоказан пациентам с врожденным / идиопатическим ангионевротический отек.
Способ применения и дозы.
Для пациентов, которые в настоящее время не принимают мочегонных препаратов, независимо от того, получают они монотерапию квинаприлом или нет, рекомендуемая начальная доза Аккузида ® составляет 10 / 12,5 мг. Согласно клинического эффекта доза может быть увеличена до 20 / 12,5 мг. Эффективный контроль артериального давления (АД) в большинстве случаев достигается с помощью применения дозы от 10 / 12,5 мг до 20 / 12,5 мг. Диапазон дозирования препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Больным, у которых диуретик применяли раньше, рекомендуемая начальная доза квинаприла (Аккупро) составляет 5 мг, чтобы предотвратить чрезмерного снижения артериального давления. В дальнейшем доза препарата подбирается так, чтобы достичь желаемого клинического эффекта. Если подобранное соотношение квинаприла и гидрохлоротиазида соответствует таковому в таблетке, можно перейти на прием Аккузида ® 10.
Дозировка для больных с нарушением функции почек.
Аккузид ® 10 не следует назначать в качестве начальной терапии пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл / мин). У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина в пределах 30 — 60 мл / мин) терапия начинается с назначения 5 мг квинаприла с дальнейшим титрованием дозы.
Когда необходимо дополнительное применение диуретиков, их дозу можно титровать, применяя Аккузид 10 Стартовая доза составляет 10 / 12,5 мг. Контроль артериального давления достигается применением Аккузида ® 10 в обычных дозах.
Когда одновременное применение диуретиков в сочетании с квинаприлом оказывается необходимым для пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина менее 30 мл / мин), следует предпочесть петлевым диуретикам, а не тиазидным. Итак, пациентам с тяжелым поражением почек применения Аккузида ® 10 не рекомендуется.
Применение у людей пожилого возраста.
Терапевтический эффект препарата одинаков как у пожилых, так и у других больных при применении одинаковых доз, увеличение частоты побочных эффектов у пожилых больных не наблюдалось.
Побочные реакции.
Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщалось в пациентов, принимавших Аккузид ® 10. Побочные реакции классифицированы по частоте, в соответствии с полученными во время проведения клинических исследований данных.
Очень частые ≥1 / 10 (≥10%), частые ≥1 / 100, <1/10 (≥1% и <10%), нечастые ≥1 / 1000 <1/100 (≥0,1% и <1%), жидкие ≥1 / 10000, <1/1000 (≥0,01% и <0,1%), очень редко <1/10000 (<0,01%)
* Если частота указанной побочной реакции не была указана в клинических исследованиях, она принималась как жидкая, основываясь на уровнях, о которых сообщалось.
Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, принимавших квинаприл.
Инфекции и инвазии.
Нечасто: инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Жидкие: агранулоцитоз, гемолитическая анемия *, нейтропения *, тромбоцитопения *.
Со стороны иммунной системы.
Жидкие: анафилактоидные реакции *
Эндокринные нарушения.
Нечасто: диуретики могут влиять на потребности в инсулине у больных сахарным диабетом. Может возникать латентный сахарный диабет.
Со стороны трофики и метаболизма.
Частые: гиперкалиемия.
Со стороны психики.
Частые: инсомния.
Нечасто: спутанность сознания, депрессия, нервозность.
Со стороны нервной системы.
Частые: головокружение, головная боль, парестезии.
Нечасто: сонливость, нарушение вкуса, транзиторные ишемические атаки.
Жидкие: синкопе *.
Очень редко: кровоизлияния в мозг *.
Со стороны глаз.
Нечасто: амблиопия.
Очень редко: нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта.
Нечасто: звон в ушах, вертиго.
Со стороны сердца.
Нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда, пальпитация, тахикардия.
Сосудистые нарушения.
Частые: гипотензия, постуральная гипотензия *.
Нечасто: вазодилатация.
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения.
Частые: кашель, одышка, фарингит, ринит.
Редко: бронхоспазм *, эозинофильный пневмонит.
В отдельных случаях были случаи ангионевротического отека, охватывающие верхние дыхательные пути и приводили к роковой обструкции дыхательных путей.
Со стороны желудочно — кишечного тракта.
Частые: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Нечастые: сухость во рту или горле, метеоризм, панкреатит.
Со стороны гапатобилиарного тракта.
Редко: гепатит *, холестатическая желтушность *.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Нечасто: ангионевротический отек, повышенная потливость, зуд, сыпь.
Редко: алопеция *, эпидермальный некролиз *, эозинофилия * и / или повышение титра антинуклеарных антител, эксфолиативный дерматит *, пузырчатка *, реакция светочувствительности *, крапивница.
Очень редко: псориазоподобные высыпания.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
Частые: боль в области спины, миалгия.
Нечасто: артралгия, гиперурикемия или подагра может быть вызвана тиазидами в отдельных пациентов.
Со стороны почек и мочевого тракта.
Нечасто дисфункции почек.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы.
Нечасто: импотенция.
Общие и нарушения в месте введения.
Частые: боль в груди, недомогание.
Нечасто: лихорадка, генерализованные отеки, периферические отеки.
Результаты исследований.
Частые: повышение креатинина сыворотки, повышение азота мочевины в крови.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов может быть ассоциировано с терапией тиазидными диуретиками.
Снижение гематокрита и количества лейкоцитов, повышение печеночных ферментов, сывороточного билирубина. У пациентов с наследственной недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии.
Побочные реакции, о которых сообщалось в пациентов, принимавших квинаприл / гидрохлоротиазид.
Инфекции и инвазии.
Частые инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.
Нечасто: инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Жидкие гемолитическая анемия *, тромбоцитопения *.
Со стороны иммунной системы.
Жидкие: анафилактоидные реакции *
Эндокринные нарушения.
Нечасто: диуретики могут влиять на потребности в инсулине у больных сахарным диабетом. Может возникать латентный сахарный диабет.
Со стороны психики.
Частые: инсомния.
Нечасто: спутанность сознания, депрессия, нервозность.
Со стороны нервной системы.
Частые: головокружение, головная боль, сонливость.
Нечасто: парестезии, синкопе, нарушение вкуса, транзиторные ишемические атаки.
Жидкие: кровоизлияния в мозг *.
Со стороны глаз.
Нечасто: амблиопия.
Очень редко: нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта.
Нечасто: звон в ушах, вертиго.
Со стороны сердца.
Частые: инфаркт миокарда.
Нечасто пальпитация, тахикардия.
Сосудистые нарушения.
Частые: вазодилатация, постуральная гипотензия *.
Нечасто: артериальная гипотензия.
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения.
Частые: бронхит, кашель, фарингит, ринит.
Нечасто: одышка, синусит.
Редко: бронхоспазм *.
В отдельных случаях были случаи ангионевротического отека, охватывающие верхние дыхательные пути и приводили к роковой обструкции дыхательных путей.
Со стороны желудочно — кишечного тракта.
Частые: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.
Нечастые: сухость во рту или горле, метеоризм.
Редко: панкреатит.
Очень редко: илеус.
Со стороны гапатобилиарного тракта.
Редко: гепатит *, холестатическая желтуха *.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Нечасто: алопеция, реакция светочувствительности, зуд, сыпь.
Жидкие: эпидермальный некролиз *, мультиформная эритема *, эксфолиативный дерматит *, пузырчатка *, синдром Стивенса-Джонсона, эозинофилия * и / или повышение титра антинуклеарных антител, псориазоподобные высыпания.
Очень редко: крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.
Частые: боль в области спины, миалгия, гиперурикемия или подагра может быть вызвана тиазидами в отдельных пациентов.
Нечасто: артралгия,
Со стороны почек и мочевого тракта.
Нечасто дисфункции почек.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы.
Нечасто: импотенция.
Общие и нарушения в месте введения.
Частые: астения, боль в груди, недомогание.
Нечасто: лихорадка, периферические отеки.
Результаты исследований.
Частые: повышение креатинина сыворотки, повышение азота мочевины в крови.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов может быть ассоциировано с терапией тиазидными диуретиками.
Снижение гематокрита и количества лейкоцитов, повышение печеночных ферментов, сывороточного билирубина. У пациентов с наследственной недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии.
Передозировка.
Данные о передозировке Аккузида ® 10 при применении для лечения людей отсутствуют. LD50 квинаприла / гидрохлоротиазида в комбинации имеет диапазон от 1063/664 к 4640/2896 мг / кг у мышей и крыс.
Вероятнее всего, что клиническими проявлениями были бы симптомы передозировки, которые наблюдаются при монотерапии квинаприла, такие как выраженная артериальная гипотензия, при которой обычно проводят инфузии или введение изотонического раствора.
Основными клиническими признаками и симптомами передозировки при монотерапии гидрохлоротиазидом симптомы, связанные с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидрадациею вследствие стимуляции диуреза. При одновременном применении препаратов наперстянки гипокалиемия может усиливать сердечную аритмию.
Есть специфической информации о терапии при передозировке квинаприла / гидрохлоротиазида. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают незначительное влияние на вывод квинаприла и квинаприлата.
Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию по установленным принципам медицинской помощи.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Аккузид ® 10 противопоказан в период беременности. Ингибиторы АПФ, при назначении в период беременности, могут быть причиной фетальной и неонатальной заболеваемости и смертности. Если установлено беременность, прием Аккузиду®10 следует прекратить.
У новорожденных, если они подверглись воздействию ингибиторов АПФ в течение беременности, может быть повышен риск мальформации сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Сообщалось о недоношенность, гипотонию, нарушение функции почек (включая почечную недостаточность), гипоплазию костей черепа, маловодие, контрактуры конечностей, деформацию черепно-лицевого отдела, гипоплазию легких, задержку внутриутробного развития, открытый артериальный проток, фетальную смерть и / или смерть новорожденного потому, что беременная женщина принимала ингибиторы АПФ. Пациенты и врачи должны знать, что маловодие может появиться после того, как у плода уже возникли необратимые изменения.
Новорожденных, которые могли подвергнуться воздействию ингибиторов АПФ in utero, следует часто обследовать по развитию гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Если возникает олигурия, медицинскую помощь следует направить на поддержание кровяного давления и почечной перфузии.
Тиазидные диуретики проникают через гематоэнцефалический барьер и определяются в пуповинной крови. Нетератогенный влияние на плод может включать фетальную и неонатальную желтуху, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные реакции, возникающие у взрослых.
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения квинаприла / гидрохлоротиазида у беременных женщин не проводились.
Кормление грудью.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), включая квинаприл, экскретируются в грудное молоко в незначительных количествах. Тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. В виду возможного развития серьезных реакций у новорожденных, следует решить вопрос о прекращении приема препарата Аккузид ® 10 или прекращение кормления грудью, принимая во внимание важность приема препарата для матери.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлена.
Особенности применения.
Ангионевротический отек головы и шеи. О развитии ангионевротического отека сообщалось в 0,1% пациентов, принимающих квинаприл. При развитии стридора гортани или отека лица, языка или голосовой щели следует немедленно прекратить прием квинаприла / гидрохлоротиазида пациенту следует назначить соответствующее общепринятое лечение и проводить внимательны обследования до исчезновения отека. В случаях, когда отек ограничено областью губ и лица, состояние обычно нормализуется без проведения лечения; для снятия симптомов можно назначить антигистаминные препараты.
Ангионевротический отек гортани может быть фатальным. Отек языка, голосовой щели или гортани вызывает обструкцию дыхательных путей, что требует неотложной терапии, включая, но не ограничиваясь, немедленным введением раствора адреналина (эпинефрина) 1: 1000 (от 0,3 до 0,5 мл), подкожно.
Чаще сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов черной расы, получающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), чем у других пациентов. С контролируемых клинических исследований известно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) влияют на величину артериального давления (АД) и это влияние у пациентов черной расы менее выражен, чем у других пациентов. Частоту развития ангионевротического отека у пациентов черной расы и других пациентов при лечении квинаприлом подсчитывали в двух открытых клинических исследованиях эффективности применения квинаприла для лечения гипертензии. В одном исследовании, с участием 1656 пациентов черной расы и 10585 пациентов других рас, частота развития ангионевротического отека, не принимая во внимание, принимали эти пациенты квинаприл, составила 0,3% и 0,39%, соответственно. В другом исследовании (1443 пациенты черной расы и 9300 — другие пациенты), частота развития ангионевротического отека составляла 0,55% у пациентов черной расы и 0,17% у остальных пациентов.
Интестинальный ангионевротический отек. Сообщалось о развитии интестинального ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов были жалобы на боли в животе (с / без тошноты или рвоты); в некоторых случаях не было ангионевротического отека лица в анамнезе и уровни С-1 эстеразы были нормальными. Ангионевротический отек диагностировали с помощью КТ, УЗИ или при оперативном вмешательстве; симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. Интестинальный ангионевротический отек следует включить в дифференциальный диагноз при установлении диагноза пациентам с болями в области живота, принимающих ингибиторы АПФ.
Пациенты, в анамнезе которых был ангионевротического отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ
Анафилактоидные реакции.
Десенсибилизация.
У пациентов, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в течение десенсибилизации ядом перепончатокрылых, возникали длительные, опасные для жизни анафилактоидные реакции. У некоторых пациентов этих реакций удалось избежать временно прекратив прием ингибиторов АПФ, но при проведении провокационной пробы реакции возникали снова.
Аферез липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, которым проводили аферез ЛПНП с использованием декстрин-сульфата для абсорбции в то время, когда они лечились ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Гемодиализ.
Клинический опыт показывает, что у пациентов, которым проводят гемодиализ с использованием определенных высокопроницаемых мембран (как полиакрилнитрилови мембраны), существует высокая вероятность развития анафилактоидных реакций при одновременном лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Данной комбинированной терапии можно избежать, назначив альтернативные антигипертензивные препараты или используя другие мембраны для гемодиализа.
Артериальная гипотензия.
При приеме квинаприла / гидрохлоротиазида может возникать симптоматическая артериальная гипотензия, обычно не чаще, чем при приеме других препаратов в качестве монотерапии. Симптоматическая гипотензия редко возникала у пациентов с неосложненной гипертензией при лечении квинаприлом, но вследствие лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) ее развитие возможно у пациентов с пониженным водно-солевым балансом, например, в тех, кто принимал ранее диуретики и придерживался низкосолевой диеты или находились на диализе. (см. раздел «Особенности применения»).
Аккузид ® 10 следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно получают другие антигипертензивные препараты. Тиазидный компонент препарата квинаприл / гидрохлоротиазид может усиливать действие других антигипертензивных препаратов, особенно ганглионарных или периферических адренергических блокаторов. Антигипертензивный эффект тиазидного компонента также может усиливаться у пациентов, которым проводили симпатэктомию.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью с / без почечной недостаточности лечение гипертензии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) чрезмерное снижение артериального давления (АД), что может сопровождаться олигурией, азотемией и в редких случаях — острой почечной недостаточностью и смертью. В начале лечения квинаприлом / гидрохлоротиазидом следует часто проводить медицинские обследования: в течение первых двух недель и при повышении дозы препарата.
Если возникает симптоматическая гипотензия, пациента следует уложить на спину и, в случае необходимости, ввести изотонический раствор путем внутривенной инфузии. Кратковременная гипотензивная реакция не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата; однако в таком случае следует рассмотреть вопрос о назначении препарата в низких дозах.
Нейтропения / агранулоцитоз:
При приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента редко возникает агранулоцитоз и подавление функции костного мозга у пациентов с неосложненной артериальной гипертезией, но чаще такие случаи наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек, особенно если есть сопутствующее заболевание, такое как коллагеноз сосудов.
О развитии агранулоцитоза редко сообщалось в течение лечения квинаприлом. Как и при приеме других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), следует периодически определять количество лейкоцитов у пациентов с коллагенозом сосудов и / или заболеваниями почек, которые принимают квинаприл.
Системная красная волчанка.
Сообщалось, что при приеме тиазидных диуретиков развивается обострение или активация течения системной красной волчанки.
Фетальная / Неонатальная заболеваемость и смертность:
см. раздел «Период беременности и кормления грудью».
Реакции гиперчувствительности.
У пациентов с бронхиальной астмой или аллергией в анамнезе могут возникать реакции чувствительности, такие как пурпура, фоточувствительность, крапивница, некротизирующий ангоит, респираторный дистресс, включая пневмонит, отек легких и анафилактоидные реакции.
Нарушение функции почек.
Аккузид ® 10 с осторожностью назначают пациентам с тяжелыми заболеваниями почек. Тиазидные диуретики могут вызвать азотемию у таких пациентов и при приеме повторных доз может происходить кумуляция препарата.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у предрасположенных лиц могут возникать изменения функции почек. У пациентов с тяжелой формой сердечной недостаточности, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при приеме ингибиторов АПФ может развиться олигурия и / или прогрессирующая азотемия и редко — острая почечная недостаточность и / или смерть.
Период полувыведения квинаприла удлиняется при снижении клиренса креатинина. Пациентам, у которых клиренс креатинина <60 мл / мин., Следует снизить начальную дозу препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Дозу препарата для таких пациентов необходимо повышать постепенно, в зависимости от ответа на лечение; нужно часто проверять функцию почек, даже если при приеме начальных доз препарата нет признаков, что препарат вызовет ухудшение функции почек.
В нескольких пациентов с артериальной гипертензией, принимавших квинаприл и у которых не было признаков существующего заболевания сосудов почек, наблюдалось повышение азота мочевины в крови и креатинина сыворотки крови (обычно незначительное и кратковременное), особенно в тех случаях, когда квинаприл назначали одновременно с мочегонным препаратом. Такие случаи чаще возникают у пациентов с существующим нарушением функции почек. Возможно снижение дозы препарата. При оценке состояния пациентов с гипертензией необходимо всегда включать обследование по функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
В клинических исследованиях с участием пациентов с АГ и односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии в некоторых из них после приема ингибиторов АПФ наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови и креатинина сыворотки крови. Это повышение почти всегда имело обратный характер при отмене ингибитора АПФ и / или мочегонного препарата. У таких пациентов нужно проводить мониторинг функции почек в течение первых двух недель лечения.
Нарушение функции печени.
Аккузид ® 10 с осторожностью назначают пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водного и электролитного баланса могут привести к печеночной коме. Метаболизм квинаприла в квинаприлата обычно обусловлен печеночной эстераз. У пациентов с алкогольным циррозом печени концентрации квинаприлата снижаются, поскольку ухудшается деэстерификации квинаприла.
Изменение уровней электролитов сыворотки крови. Электролиты сыворотки крови следует определять через определенные интервалы времени, чтобы выявить возможный дисбаланс электролитов. У пациентов, которые получают квинаприл качестве монотерапии, могут повышаться уровень калия в сыворотке крови. В клинических исследованиях гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови> 5,8 ммоль / л) возникала примерно у 2% пациентов, получавших квинаприл. В большинстве случаев был повышен только уровень калия в сыворотке крови, нормализовалось даже при продолжении лечения. Менее 0,1% пациентов прекратили прием препарата по причине развития гиперкалиемии. Факторы риска развития гиперкалиемии включают нарушения функции почек, сахарный диабет, сопутствующий прием калийсберегающих диуретиков, дополнительный прием калия и / или калийсодержащими заменителей соли. Дополнительное назначение калийсберегающих диуретиков при лечении Аккузидом ® 10, содержащий мочегонный препарат, не заказной.
Наоборот, при лечении тиазидными диуретиками возникает гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Нарушения иногда проявлялись одним или более симптомами: сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или спазмы мышц, слабость в мышцах, гипотония, олигурия, тахикардия, тошнота, спутанность сознания и рвота. Также, при гипокалиемии может повышаться чувствительность или усиливаться реакция со стороны сердечно-сосудистой системы на токсическое воздействие дигиталиса. Риск развития гипокалиемии наивысший у пациентов с циррозом печени, усиленным диурезом, неполноценным поступлением в организм электролитов с пищей и у пациентов, которые одновременно принимают кортикостероиды или адренокортикотропные гормоны (АКТГ).
Противоположные по действию влияния квинаприла и гидрохлоротиазида на уровень калия в сыворотке крови будут почти сбалансированы у многих пациентов, поэтому никакого фактического влияния на уровень калия в сыворотке крови не будет. У других пациентов влияние одного препарата может доминировать над другим. Определение уровней электролитов в сыворотке крови следует проводить в начале лечения и затем периодически через соответствующие промежутки времени.
Дефицит хлоридов вследствие применения тиазидных диуретиков обычно незначительный и специфическое лечение необходимо только в исключительных случаях (например, заболевания печени или почек).
Дилюцийна гипонатриемия может возникать у пациентов с отеками в жаркую пору года; проведения соответствующей терапии — ограничение потребления воды, а не соли желательно, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия угрожает жизни. При снижении солевого баланса проводят соответствующую заместительную терапию.
Экскреция кальция при приеме тиазидных диуретиков снижается. В нескольких пациентов, принимавших длительное время тиазидные диуретики, наблюдались патологические изменения в паратиреоидных железах, характеризовались гиперкальциемией и гипофосфатемией. Серьезные осложнения при гиперпаратиреозе (образование камней в почках, костная резорбция и образование пептических язв) не наблюдалось.
Тиазидные диуретики следует отменить перед проведением тестов функции паращитовидной железы.
Тиазидные диуретики повышают экскрецию магния с мочой, что может приводить к развитию гипомагниемии. (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими препаратами и другие виды взаимодействий»).
Другие нарушения метаболизма.
Тиазидные диуретики имеют тенденцию снижать толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Обычно влияние незначительно, но у чувствительных пациентов с клинически очевидной подагрой и манифестным диабетом течение заболевания может ускоряться.
Гипогликемия и диабет.
У пациентов с диабетом, которые лечатся инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами, при приеме ингибиторов развивается гипогликемия; может потребоваться чаще проводить наблюдения пациентов с диабетом.
Кашель.
О возникновении кашля сообщалось при приеме квинаприла. Характерно то, что кашель был непродуктивным, устойчивым и исчезал после прекращения лечения. Кашель, индуцированный приемом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), должен рассматриваться при дифференциальном диагнозе кашля.
Хирургическое вмешательство / анестезия. Следует помнить об оговорках, если пациенту проводят оперативное вмешательство делают анестезию, поскольку ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента могут блокировать формацию ангиотензина II вследствие компенсаторного высвобождения ренина. Это может приводить к гипотонии, которую можно корректировать путем увеличения объема крови.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Способность управлять механизмами или автомобилем может быть нарушенной, особенно в начале применения квинаприла / гидрохлоротиазида.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Тетрациклин и другие препараты, взаимодействующие с магнием.
При назначении тетрациклина с квинаприлом примерно на 28 — 37% снижается абсорбция тетрациклина. Снижение абсорбции происходит потому, что в составе квинаприла содержится вспомогательная вещество магния карбонат. Данную взаимодействие следует принимать во внимание, если рассматривается сопутствующая терапия квинаприлом / гидрохлоротиазидом и тетрациклином или другими препаратами, взаимодействующими с магнием.
Литий.
Как правило, литий не следует назначать с мочегонными средствами. Мочегонные препараты снижают почечный клиренс лития и добавляют высокого риска развития литиевой токсичности. О повышении уровня лития в сыворотке крови и симптомов литиевой токсичности сообщалось у пациентов, получающих комбинированную терапию литием и ингибиторами АПФ, поскольку эти препараты выводят натрий из организма. При комбинации с квинаприлом / гидрохлоротиазидом может быть повышенным риск развития токсического действия лития. Квинаприл / гидрохлоротиазид следует назначать с осторожностью и рекомендуется часто контролировать уровень лития в сыворотке крови.
Другие препараты.
При назначении квинаприла одновременно с пропранололом, гидрохлоротиазидом, дигоксином или циметидином не наблюдалось клинически важных фармакокинетических взаимодействий.
Антикоагулянтный эффект разовой дозы варфарина (определено протромбинового времени) значительно не менялся при одновременном назначении квинаприла 2 раза в сутки.
При одновременном назначении такие препараты могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками:
спирт, барбитураты или наркотические препараты: может быть потенцирование ортостатической гипотензии.
Антациды:
Могут снижать биодоступность Аккузида ® 10.
Противодиабетические препараты пероральные гипогликемические препараты и инсулин: может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов.
Другие антигипертензивные препараты: дополнительный эффект или потенциация.
Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ):
усиленное выведение электролитов, особенно — гипокалиемия.
Нестероидные противовоспалительные препараты. У некоторых пациентов при назначении НПВП могут снижаться диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты петлевых, калийсберегающих и тиазидных мочегонных препаратов. Поэтому при одновременном назначении квинаприла / гидрохлоротиазида и НПВП пациентов следует часто обследовать, чтобы определить, наблюдается диуретический эффект квинаприла / гидрохлоротиазида.
Препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови: квинаприл является ингибитором АПФ, который способен снижать уровень альдостерона, что, в свою очередь, может приводить к задержке калия в организме. При одновременном приеме квинаприла и добавок, содержащих калий или калийсодержащими заменители соли, следует помнить об оговорках и проводить соответствующий мониторинг уровня калия в сыворотке крови (см. Раздел «Особенности применения»). Поскольку квинаприл / гидрохлоротиазид содержит мочегонное компонент, дополнительное назначение калийсберегающих диуретиков Не рекомендуется.
Анионообменные смолы:
абсорбция гидрохлоротиазида ухудшается в присутствии анионообменных смол, как колестирамин и колестипол. Разовая доза анионообменной смолы связывает гидрохлоротиазид и уменьшает его всасывание в ЖКТ на 85% и 43% соответственно.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Фармакодинамика.
Аккузид®10 — это комбинированный препарат, состоящий из ингибитора АПФ квинаприла гидрохлорида и диуретика гидрохлоротиазида (ГХТЗ).
В клиническом исследовании одновременное применение квинаприла и гидрохлоротиазида приводит большее снижение артериального давления, чем каждый препарат в отдельности. Одновременное применение квинаприла и гидрохлоротиазида не вызывает изменения фармакокинетики каждого из препаратов.
Вследствие диуретической активности гидрохлоротиазид усиливает активность ренина в плазме крови, повышает секрецию альдостерона, снижает концентрацию калия в сыворотке крови и усиливает выведение калия с мочой.
Прием квинаприла подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способность уменьшать потери калия, вызванные гидрохлоротиазидом.
Механизм действия. Квинаприл быстро деетерификуеться к квинаприлата (дикислоты квинаприла, основного метаболита), который (исследования у людей) является эффективным ингибитором АПФ.
АПФ представляет собой пептидилдипептидазу, что катализирует превращение ангиотензина I в. вазоконстриктор ангиотензин II, который участвует в регулировании сосудистого тонуса и действует разными путями, в том числе путем стимуляции секреции альдостерона корой надпочечников. Механизм действия квинаприла у людей заключается в ингибиции циркуляционной и тканевого АПФ, чем уменьшается вазопрессорная активность и секреция альдостерона. Устранение негативного эффекта обратной связи ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови.
Хотя основной механизм антигипертензивного эффекта связывают с влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, квинаприл проявляет антигипертензивное действие даже у пациентов с невысокой рениновой гипертензией.
Исследования показали, что монотерапия квинаприлом была эффективной у пациентов разных рас, хотя выраженность эффекта была несколько меньше у препарата пациентами черной расы (как правило, группа с преимущественно низким уровнем ренина), чем у пациентов других рас. АПФ подобен киназы ИИ, фермента что приводит к деградации брадикинина, мощного вазодилататорного пептида или повышенные уровни брадикинина влияют на терапевтический эффект квинаприла, требует дальнейшего исследования.
Назначение 10 — 80 мг квинаприла пациентам с формой артериальной гипертензии от легкой до тяжелой приводит к снижению артериального давления при измерении как в положении сидя, так и в положении стоя, с минимальным влиянием на частоту сердечных сокращений.
Антигипертензивное действие препарата начинается в течение одного часа с максимальной выраженностью через 2 — 4 часа после приема. Достижения максимального антигипертензивного эффекта препарата у некоторых пациентов может потребоваться 2 недель лечения. При применении в рекомендованных дозах антигипертензивный эффект у большинства пациентов поддерживается при приеме препарата с интервалом 24 часа и сохраняется в течение длительной терапии.
Оценка гемодинамики у пациентов с артериальной гипертензией показала, что снижение артериального давления вследствие применения квинаприла сопровождалось уменьшением общего периферического сопротивления и почечного сосудистого сопротивления без изменением существенного изменения частоты сердечных сокращений, сердечного индекса, почечного кровотока, показателя клубочковой фильтрации или фильтрационной фракции.
Основной механизм антигипертензивного действия диуретиков неизвестен. При длительном применении периферическое сопротивление сосудов уменьшается; однако это может быть вторичным проявлением изменений натриевой равновесия.
Гидрохлоротиазид является диуретиком, непосредственно влияет на почку, усиливая выведение натрия и хлорида, а вместе с тем и объема воды. Гидрохлоротиазид также усиливает экскрецию калия и бикарбонатов и уменьшает экскрецию кальция. Длительное применение гидрохлоротиазида повышает активность ренина в плазме крови в 2 — 6 раз.
После перорального приема гидрохлоротиазида его стимулирующее влияние на диурез начинается приблизительно через два часа, достигает максимума через четыре часа и длится 6 — 12 часов. Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде через почки. Когда уровни в плазме крови определялись в течение не менее 24 часов, период полувыведения из плазмы крови варьировал в пределах от 4 до 15 часов. Как минимум, 61% перорально принятой дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и не преодолевает гематоэнцефалический барьер.
Сопутствующая терапия с диуретиками тиазидного типа обеспечивает выразительный гипотензивный эффект, чем применение каждого препарата в отдельности.
Фармакокинетика.
После перорального применения максимальная концентрация квинаприла в плазме крови достигается в течение часа. Основываясь на выявлении квинаприла и его метаболитов в моче, объем абсорбции составляет приблизительно 60%. Всасывание гидрохлоротиазида происходит медленнее (от 1 до 2,5 часа) и полным (50 -80%). 38% перорально принятого квинаприла системно доступным в виде квинаприлата. Квинаприл имеет плазменный период полувыведения примерно один час. Максимальные концентрации квинаприлата в плазме крови наблюдаются примерно через два часа после перорального приема квинаприла.
Квинаприлат выводится, главным образом, путем почечной экскреции с полупериодом эффективной кумуляции 3 часа. Приблизительно 97% квинаприла или квинаприлата, циркулирующих в плазме крови, связаны с белками.
У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения квинаприлата повышается при уменьшении клиренса креатинина. Фармакокинетические исследования у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии или у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе, указывают на то, что диализ оказывает незначительное влияние на вывод квинаприла и квинаприлата. Вывод квинаприлата также снижено у пациентов пожилого возраста (³65 лет) и хорошо коррелирует с состоянием функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозировка»).
В исследованиях на крысах установлено, что квинаприл и его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер.
Фармакокинетика у пожилых пациентов.
У пожилых пациентов AUC и максимальная концентрация квинаприлата выше, чем у более молодых пациентов; это больше связано со снижением функции почек, чем с возрастными изменениями. Из общего количества пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, применение квинаприла / гидрохлоротиазида, 15% — в возрасте 65 лет и старше, а 1,5% — 75 лет и старше. Не наблюдалось разницы в эффективности и безопасности применения препарата у пожилых и молодых пациентов. Однако нельзя исключать большую чувствительность к препарату некоторых пожилых.
Доклинические данные по безопасности.
Исследования канцерогенного, мутагенного воздействия и влияния на фертильность квинаприла / гидрохлоротиазида у животных не проводились.
Квинаприл / гидрохлоротиазид была не канцерогенным у мышей и крыс при введении в дозах 75 или 100 мг / кг / сутки (доза в 50 и 60 раз выше максимальной суточной дозы для человека, соответственно) в течение 104 недель.
Квинаприл и Квинаприлат были немутагеннимы в бактериальном тесте Эймса с / без метаболической активации. Квинаприл был также отрицательным в таких исследованиях генетической токсичности: точечная мутация клеток млекопитающих in vitro, сестринский хроматический обмен в культивируемых клетках млекопитающих, микронуклеарний тест у мышей, in vitro хромосомные аберрации с культивируемыми легочными клетками V79 и в цитогенетическом исследовании in vivo костного мозга крыс. Не наблюдалось отрицательного влияния на фертильность и репродуктивную функцию у крыс при введении в дозах до 100 мг / кг / сутки (доза в 60 раз выше максимальной суточной дозы для человека).
Не наблюдалось фетотоксического или тератогенного влияния у крыс при введении квинаприла в дозах 300 мг / кг / сутки (доза в 180 раз выше максимальной суточной дозы для человека), несмотря на материнскую токсичность при дозировке 150 мг / кг / сут. Масса тела родившихся животных была снижена у крыс, которым вводили препарат в период поздней гестации и в течение лактации в дозах 25 / мг / кг / сут или высших. Квинаприл не проявлял тератогенности у кроликов; однако, как отмечено для других ингибиторов АПФ, материнская токсичность и эмбриотоксичность наблюдались в нескольких кроликов при введении препарата в дозах 0,5 мг / кг / сут и 1 мг / кг / сутки, соответственно.
Гидрохлоротиазид был немутагенним в микробиологическом тесте Эймса in vitro, при максимальной концентрации 5 мг / планшет для штаммов TA98 и TA100. При использовании образцов мочи пациентов, получающих гидрохлортиазид, в тесте Эймса мутагенной активности не было. Гидрохлоротиазид индуцирует сестринский хроматический обмен, но не хромосомального аберрации в клетках яичника китайских хомячков с / без метаболической активации. Гидрохлоротиазид индуцирует мутации в лимфомных клетках мышей в высоких концентрациях. Способность препаратов индуцировать нерасхождения хромосом во время митоза и перекрест хромосом определяли с использованием Aspergillus nidulans. Большое количество препаратов, включая гидрохлоротиазид, индуцировали нерасхождения хромосом при митозе.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
розовая, овальная, двояковыпуклая, покрытая оболочкой таблетка, с линией разлома с обеих сторон и вытесненным маркировкой «PD 222» с одной стороны.
Срок годности.
3 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25С.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистерной упаковке, по 3 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска.
по рецепту.
Производитель.
Гедек ГмбХ, Германия.
Местонахождение.
Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.