Инструкция
по медицинскому применению препарата
Алексан ®
(ALEXAN®)
Состав лекарственного средства:
действующее вещество: cytarabine;
1 мл раствора содержит 50 мг цитарабина;
вспомогательные вещества: натрия лактата раствор, кислота молочная, вода для инъекций.
Лекарственная форма.
Раствор для инъекций и инфузий.
Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Код АТС L01B C01.
Клинические характеристики.
Показания.
В виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения взрослых и детей, больных:
· Острый миелоидный лейкоз.
· Острый лимфобластный лейкоз.
Хронический миелоидный лейкоз.
· Неходжкинские лимфомы промежуточного или высокой степени злокачественности (в частности, лимфобластные неходжкинские лимфомы и лимфомы типа Беркитта).
Можно применять интратекально в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом и кортикостероидами для профилактики и лечения нейролейкоза.
Противопоказания.
· Пациентам, ранее лечившихся препаратами с миелосупрессивной действием, не следует назначать Алексан® (кроме случаев, когда такая терапия является жизненно необходимой, по мнению врача).
Повышенная чувствительность к цитарабину или другим компонентам препарата.
· Беременность и период кормления грудью.
Способ применения и дозы.
Лечение препаратом Алексан ® должно осуществляться под наблюдением опытного врача-онколога или гематолога в условиях специализированного стационара с соответствующим лабораторным и реанимационным обеспечением.
Алексан ® может применяться в виде монотерапии, но чаще его назначают в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.
Раствор для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.
При введении путем быстрой инфузии пациенты могут переносить высокие дозы цитарабина, чем при введении путем медленной инфузии. Это явление связано с быстрой инактивацией и короткой экспозицией высоких концентраций цитарабина после быстрого введения препарата. При обоих способах применения нормальные и неопластические клетки реагируют на терапию подобным образом и до настоящего времени не было отмечено явной клинической преимущества быстрой или медленной внутривенной инфузии.
Дозы и схемы лечения выбирают с учетом диагноза и состояния больного.
Алексан ® можно вводить путем инфузии или инъекции, а также подкожно и интратекально.
Индукция ремиссии при лейкозе.
При терапии обычными дозами для индукции ремиссии Алексан ® применяют в дозе 100–200 мг / м 2 в сутки в течение 5–10 дней. Чаще препарат вводят путем непрерывной инфузии или быстрых инфузий.
Продолжительность и частота курсов лечения определяются с учетом клинических и морфологических показателей (функции костного мозга).
Поддерживающая терапия.
Алексан ® вводят в дозе 70–200 мг / м 2 в сутки в течение 5 дней с повторением курсов каждые 4 недели или применяют один раз в неделю. Вводят препарат путем быстрых внутривенных инъекций или подкожно.
Терапия неходжкинских лимфом.
Применяют различные схемы полихимиотерапии.
Терапия высокими дозами.
При высокодозной терапии Алексан ® обычно вводят в дозе 1–3 г / м 2 путем внутривенных инфузий продолжительностью 1–3 часа с интервалами 12 часов в течение 4–6 дней.
Интратекальное применения.
Применяют различные схемы интратекального лечения цитарабином. Обычно препарат вводят в дозах от 5 до 75 мг / м 2 поверхности тела, чаще всего в дозе 30 мг / м 2 один раз в 4 дня до исчезновения или значительного уменьшения количества злокачественных клеток в цереброспинальной жидкости.
Если нужен разведенный раствор для интратекального применения, препарат разводят только 0,9% раствором натрия хлорида, не содержит консервантов.
Лечение детей.
Алексан ® можно вводить детям внутривенно, подкожно, внутримышечно и интратекально. Дозы могут быть в пределах от 1 мг / кг массы тела до 3000 мг / м 2, в зависимости от заболевания и схемы лечения. В случае интратекального применения дозы обычно определяют с учетом возраста ребенка.
Побочные реакции.
Побочные эффекты при лечении цитарабином дозозависимые. Чаще наблюдаются угнетение системы кроветворения и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.
По частоте побочные реакции разделяют на такие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), иногда (≥ 1/1000 — <1/100), редко (≥ 1 / 10000 — <1/1000), редко (<1/10000).
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто: перикардит, боль в груди.
Редкие: аритмия, кардиомиопатия.
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
Распространены анемия, мегалобластоз, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, кровотечения.
Нечасто: сепсис, иммуносупрессия.
Со стороны нервной системы:
Распространены: головная боль, головокружение, неврит; при лечении высокими дозами — дисфункция головного мозга и мозжечка с такими проявлениями, как спутанность сознания, дизартрия, нистагм, судорожные припадки (при интратекальном введении).
Редко: параплегия (при интратекальном введении).
Редкие: некротизирующая лейкоэнцефалопатия, параплегия или квадриплегия (при интратекальном введении).
Вероятность нейротоксических эффектов выше при:
· Интратекальное терапии цитарабином.
· Интратекальное применении цитарабина в сочетании с другими нейротоксичными методами лечения (лучевой терапией, высокодозовой или Интратекальное терапией метотрексатом).
· Интратекальное применении цитарабина через короткие интервалы времени или в дозах более 30 мг / м 2 поверхности тела.
Со стороны органа зрения:
Распространены: оборотный геморрагический конъюнктивит (с такими проявлениями как фотофобия, изжога или боль в глазах, нарушение зрения, выраженная слезотечение), кератит. Для профилактики развития геморрагического конъюнктивита рекомендуется местное применение ГКС.
Редкие: слепота (после интратекального применения цитарабина).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: пневмония, одышка, интерстициальный пневмонит, внезапный респираторный дистресс-синдром, прогрессирующий до отека легких, боль в горле.
Со стороны пищеварительного тракта:
Распространены: воспаление или изъязвление полости рта и ануса, воспаление слизистых оболочек, стоматит, анорексия, дисфагия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
Нечасто: эзофагит, язва пищевода, кистозный пневматоз кишечнике, некротизирующий колит, перфорация желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота после интратекального применения.
Со стороны почек и мочевыделительной системы:
Редко: нарушение функции почек, задержка мочи.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Распространены: буллезная эритема, крапивница, васкулит, алопеция (оборотные).
Нечасто: пигментация кожи, панникулит в месте инъекции, язвы на коже, зуд, жжение и боль в ладонях и подошвах.
Редкие: нейтрофильный экзокринный гидраденит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и мягких тканей:
Редко: миалгия, артралгия.
Редкие: рабдомиолиз.
Эффекты общего характера и местные реакции:
Распространены: лихорадка, тромбофлебит в месте инъекции, гиперурикемия.
Редко: лихорадка после интратекального применения.
Со стороны иммунной системы:
Очень распространены: цитарабиновий синдром с такими проявлениями, как лихорадка, миалгия, боль в костях, периодическая боль в груди, сыпь, конъюнктивит, тошнота. Эти симптомы обычно наблюдаются в течение 6–12 часов после введения препарата. Для профилактики и лечения этого синдрома могут применяться глюкокортикостероиды. Если эти меры эффективны, лечение цитарабином может быть продолжено. Миелосупрессия в таких случаях может быть тяжелее и продолжительнее.
Редко: аллергический отек, анафилаксия (был отмечен один случай развития кардиопульмонального шока сразу же после введения цитарабина, что требовало применения реанимационных мероприятий).
Со стороны гепатобилиарной системы:
Повышение уровня печеночных ферментов (обратимое).
Нечасто: желтуха.
Передозировка.
При передозировке цитарабина возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, следствием чего могут быть массивные кровотечения, инфекций, угрожающих жизни, а также нейротоксические поражения.
В случае передозировки препарат отменяют и принимают соответствующие поддерживающие мероприятия (переливание цельной крови или тромбоцитарной массы, антибиотикотерапия).
Цитарабин выводится путем гемодиализа. Однако сведений об эффективности этого метода при передозировке нет.
Поскольку специфического антидота цитарабина не существует, следует быть очень внимательным при введении каждой дозы цитарабина.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Есть основания считать, что цитарабин может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому его не следует применять в период беременности.
В случае применения по жизненным показаниям врач должен тщательно оценивать соотношение ожидаемой пользы для матери и потенциального риска для плода, а также информировать пациентку о возможной вредное воздействие цитарабина на плод.
Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее шести месяцев после окончания терапии цитарабином.
Поскольку лечение цитарабином может вызвать необратимую бесплодие, мужчинам, желающим стать родителями в будущем, необходимо позаботиться о криоконсервации их спермы до начала терапии.
В период лечения цитарабином кормления грудью необходимо прекратить.
Дети.
Препарат применяют детям любого возраста.
Особые меры безопасности.
Для интратекального применения препарат необходимо разводить только 0,9% раствором натрия хлорида, не содержит консервантов.
При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов цитарабина на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды, а затем водой с мылом. При попадании растворов цитарабина в глаза их следует немедленно промыть водой и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.
Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.
Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.
Случайно пролитый или разбрызганный препарат можно инактивировать 5% раствором натрия гипохлорита. Все материалы, которые использовались при уборке, нужно уничтожать так же, как это указано выше.
Особенности применения.
Перед началом лечения препаратом Алексан ® необходимо провести исследования функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей.
Лечение острого лейкоза должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога в условиях стационара, поскольку такие больные нуждаются в тщательном наблюдении и регулярного контроля функции печени, почек и основных гематологических показателей.
Рекомендуется регулярно определять уровень мочевой кислоты в крови, поскольку в результате лизиса неопластических клеток может развиться гиперурикемия. При лечении пациентов с большим количеством бластных клеток или большими опухолевыми массами (при неходжкинских лимфомах) необходима профилактика гиперурикемии.
Быстрые внутривенные инфузии препарата переносятся лучше, чем медленные инфузии.
При лечении цитарабином больных с имеющимися нарушениями функции печени необходима особая осторожность и тщательная оценка соотношения риска и ожидаемой пользы от терапии.
Алексан ® не следует назначать пациентам с острыми и серьезными инфекциями.
Кроме ожидаемых побочных эффектов со стороны системы кроветворения, цитарабин может вызвать серьезные, иногда угрожающие жизни побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и легких.
В процессе высокодозной терапии цитарабином необходимо регулярно исследовать функцию центральной нервной системы и легких.
Необходимо регулярно промывать глаза для предотвращения офтальмологических осложнений.
В случае развития тяжелых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта назначают поддерживающее лечение.
Пациенты с имеющимися до начала терапии цитарабином язвами желудочно-кишечного тракта должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков кровотечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Цитарабин оказывает слабая или умеренная неблагоприятное воздействие на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как рвота, головокружение и офтальмологические нарушения, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий.
При комбинированной терапии цитарабином и другими онколитических лекарственными средствами, миелосупрессивными препаратами, а также лучевой терапией может ослабляться иммуносупрессивная действие указанных препаратов. В таких случаях может потребоваться коррекция доз.
В период лечения цитарабином необходимо контролировать уровень дигоксина в плазме крови, поскольку даже однократное введение цитарабина может изменить равновесную концентрацию дигоксина в плазме. Однако цитарабин не влияет на концентрацию дигитоксина в плазме крови, поэтому следует рассмотреть целесообразность замены дигоксина на дигитоксин в период лечения цитарабином.
Исследования in vitro показали, что цитарабин ослабляет действие гентамицина по Klebsiella pneumoniae. В случае неэффективности терапии гентамицином необходимо изменить антибиотик.
При применении цитарабина в комбинации с другими цитотоксическими препаратами их токсическое действие усиливается, особенно на систему кроветворения.
При комбинированном применении флуцитозина и цитарабина эффективность лечения флуцитозином снижается.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Активным ингредиентом препарата Алексан ® является цитарабин — цитотоксическое соединение из класса антиметаболитов, подгруппы антагонистов пиримидина. Антинеопластическими действие цитарабина является фазоспецифичною и проявляется только при S-фазы клеточного цикла. На внутриклеточном уровне цитарабин трансформируется в активный метаболит цитарабин-5′-трифосфат (ара-ЦТФ), механизм действия которого не полностью изучен. Вероятно цитотоксический эффект ара-ЦТФ связан в первую очередь с ингибированием ДНК полимеразы, хотя в определенной степени он может также объясняться инкорпорацией цитарабина в молекулы ДНК и РНК. Было показано, что цитарабин оказывает цитотоксическое действие на широкий спектр пролиферирующих культур клеток млекопитающих.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
Цитарабин быстро метаболизируется и при пероральном применении неэффективен. В желудочно-кишечном тракте абсорбируется менее 20% принятой внутрь дозы.
При непрерывном введении достигается практически постоянная концентрация цитарабина в плазме крови.
После подкожного или внутримышечного введения максимальная концентрация цитарабина в плазме крови достигается через 20–60 минут, однако она значительно ниже показателей при внутривенном введении.
Наблюдается значительная интериндивидуальная вариабельность концентраций цитарабина в плазме крови после введения одинаковых доз. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что эти вариации могут быть прогностическим фактором эффективности терапии — при высоких концентрациях в сыворотке крови выше вероятность достижения гематологической ремиссии.
Распределение.
Объем распределения цитарабина составляет 0,7 л / кг. Для профилактики и лечения нейролейкоза цитарабин следует применять интратекально, так как при введении он проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченном количестве. После интратекального введения цитарабин обнаруживается в плазме крови в очень низких концентрациях.
Метаболизм.
Цитарабин быстро трансформируется при участии дезоксицитидинкиназой и других нуклеотидаза в свою активную форму (цитарабин-5′-трифосфат) путем фосфорилирования в лейкозных бластных клетках и здравому костном мозге. В ходе дальнейшей метаболической трансформации при участии цитидиндезаминазы образуется неактивный метаболит урациларабинозид (1-β-D-арабинофураносилурацил). Это происходит преимущественно в печени и в меньшей степени в других тканях и крови.
Считается, что соотношение уровней дезоксицитидинкиназой и цитидиндезаминазы является важным фактором, от которого зависит чувствительность или резистентность клеток к цитарабину.
Связывание с белками.
Незначительное количество цитарабина (13,3%) связывается с белками плазмы крови при концентрациях в пределах от 0,005 до 1 мг / л. Степень связывания не зависит от концентрации в указанном диапазоне.
Экскреция.
Процесс элиминации цитарабина из плазмы крови после быстрой внутривенной инфузии должна двухфазный характер. Период полувыведения в начальной фазе распределения составляет приблизительно 10 минут, а во второй фазе выведения — 1–3 часа.
Примерно 80% дозы цитарабина выводится с мочой в течение 24 часов, 90% — в виде неактивного метаболита и 10% — в виде неизмененного исходного соединения.
Вследствие низкой активности цитидиндезаминазы в цереброспинальной жидкости период полувыведения цитарабина из тканей центральной нервной системы составляет 3–3,5 часа.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
Прозрачный бесцветный раствор.
Несовместимость.
Раствор для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.
Алексан ® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Была выявлена физическая несовместимость цитарабина с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, нафцилин, оксациллином, бензилпенициллином и метилпреднизолона натрия сукцинатом.
Срок годности.
Лекарственный препарат в оригинальной упаковке — 3 года.
Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 4 суток при хранении при температуре 2–8 ° C и в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 ° C.
С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использовали немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должно контролировать медицинский персонал. Обычно время хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 ° C, или 12 часов при температуре не выше 25 ° C, если только раствор не готовили в контролируемых и аттестованных асептических условиях.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° C.
Упаковка.
По 10 мл (500 мг), 20 мл (1000 мг) или 40 мл (2000 мг) во флаконе из бесцветного стекла, закупоренной пробкой с галобутилового каучука с фторполимерным покрытием и алюминиевым колпачком; 1 флакон в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б. Х. Нфг. КГ.
EBEWE Pharma Ges.m.b. H. Nfg. KG.
Местонахождение.
Мондзеештрасе, 11
А-4866 унтер, Австрия.
Mondseestrasse, 11
A-4866 Unterach, Austria.