Инструкция
по медицинскому применению препарата
Амарил М ® М
Международное непатентованное название: глимепирид+метформин.
Также на сайте есть другой препарат с таким названием: Амарил.
Лекарственная форма:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав лекарственного средства:
Таблетки 1 мг+250 мг
В одной таблетке содержится:
действующие вещества: глимепирид микронизированный — 1 мг, метформина гидрохлорид — 250 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 25 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 7,5 мг, повидон-КЗО — 12,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 25 мг, кросповидон — 5 мг, магния стеарат — 2,5 мг;
пленочная оболочка: гипромеллоза — 4,7 мг, макрогол-6000 — 0,85 мг, титана диоксид (Е 171) — 0,85 мг, воск карнаубский 0,1 мг. Таблетки 2 мг+500 мг
В одной таблетке содержится:
действующие вещества: глимепирид микронизированный — 2 мг, метформина гидрохлорид — 500 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 50 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 15 мг, повидон-КЗО — 25 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 50 мг, кросповидон — 10 мг, магния стеарат — 5 мг;
пленочная оболочка: гипромеллоза — 9,4 мг, макрогол-6000 — 1,7 мг, титана диоксид (Е 171) — 1,7 мг, воск карнаубский — 0,2 мг.
Описание.
Таблетки 1 мг+250 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой HD125 на одной стороне.
Таблетки 2 мг+500 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой HD25 на одной стороне и риской на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа:
Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное (бигуанид + производное сульфонилмочевины). Код ATX: A10BD02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Амарил® М является комбинированным гипогликемическим препаратом, в состав которого входят глимепирид и метформин.
Фармакодинамика глимепирида.
Глимепирид, одно из активных веществ препарата Амарил® М, представляет собой гипогликемический препарат для приема внутрь, производное сульфонилмочевины третьего поколения.
Глимепирид стимулирует секрецию и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы (панкреатическое действие), улучшает чувствительность периферических тканей (мышечной и жировой) к действию эндогенного инсулина (экстрапанкреатическое действие).
Влияние на секрецию инсулина
Производные сульфонилмочевины повышают секрецию инсулина путем закрытия АТФ-зависимых калиевых каналов, расположенных в цитоплазматической мембране бета-клеток поджелудочной железы. Закрывая калиевые каналы, они вызывают деполяризацию бета-клеток, что способствует открытию кальциевых каналов и увеличению поступления кальция внутрь клеток. Глимепирид с высокой замещающей скоростью соединяется и отсоединяется от белка бета-клеток поджелудочной железы (мол. масса 65 кД/SURX), который ассоциируется с АТФ-зависимыми калиевыми каналами, но отличается от места связывания обычных производных сульфонилмочевины (белок с мол. массой 140 кД/SUR1).
Указанный процесс приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза, при этом количество секретируемого инсулина значительно меньше, чем при действии обычных (традиционно применяющихся) производных сульфонилмочевины (например, глибенкламида). Минимальное стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает и меньший риск развития гипогликемии.
Экстрапанкреатическая активность.
Как и традиционные производные сульфонилмочевины, но в значительно большей степени, глимепирид обладает выраженными экстрапанкреатическими эффектами (уменьшение инсулинорезистентности, антиатерогенное, антиагрегантное и антиоксидантное действие).
Утилизация глюкозы периферическими тканями (мышечной и жировой) происходит с помощью специальных транспортных белков (GLUT1 и GLUT4), расположенных в клеточных мембранах. Транспорт глюкозы в эти ткани при сахарном диабете 2 типа является ограниченным по скорости этапом утилизации глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает количество и активность молекул, транспортирующих глюкозу (GLUT1 и GLUT4), способствуя увеличению усвоения глюкозы периферическими тканями.
Глимепирид оказывает более слабое ингибирующее влияние на АТФ-зависимые калиевые каналы кардиомиоцитов. При приеме глимепирида сохраняется способность метаболической адаптации миокарда к ишемии. Глимепирид увеличивает активность фосфолипазы С, в результате чего внутриклеточная концентрация кальция в мышечных и жировых клетках снижается, вызывая уменьшение активности протеинкиназы, А, что в свою очередь, приводит к стимуляции метаболизма глюкозы.
Глимепирид ингибирует выход глюкозы из печени путем увеличения внутриклеточных концентраций фруктозо-2,6-бисфосфата, который в свою очередь ингибирует глюконеогенез.
Глимепирид избирательно ингибирует циклооксигеназу и снижает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан А2, важный эндогенный фактор агрегации тромбоцитов.
Глимепирид способствует снижению содержания липидов, значительно уменьшает перекисное окисления липидов, с чем связано его антиатерогенное действие.
Глимепирид повышает содержание эндогенного α-токоферола, активность каталазы, глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы, что способствует снижению выраженности окислительного стресса в организме пациента, который постоянно присутствует в организме пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Фармакодинамика метформина.
Метформин является гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Его гипогликемическое действие возможно только при условии сохранения секреции инсулина (хотя и сниженной). Метформин не оказывает воздействия на бета-клетки поджелудочной железы и не увеличивает секрецию инсулина. Метформин в терапевтических дозах не вызывает гипогликемии у человека. Механизм действия метформина пока до конца не выяснен. Предполагается, что метформин может потенцировать эффекты инсулина или, что он может увеличивать эффекты инсулина в зонах периферических рецепторов. Метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения в количестве инсулиновых рецепторов на поверхности клеточных мембран. Помимо этого метформин тормозит глюконеогенез в печени, уменьшает образование свободных жирных кислот и окисление жиров, снижает концентрацию в крови триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛНОНП). Метформин незначительно снижает аппетит и уменьшает абсорбцию углеводов в кишечнике. Он улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена.
Фармакокинетика.
Фармакокинетика глимепирида.
При многократном приеме глимепирида в суточной дозе 4 мг максимальная концентрация в сыворотке крови (Сmax) достигается примерно через 2,5 часа и составляет 309 нг/мл; существует линейное соотношение между дозой и Сmax, а также между дозой и AUC (площадью под кривой «концентрация -время»). При приеме внутрь глимепирида его абсолютная биодоступность является полной. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание, за исключением незначительного замедления его скорости. Для глимепирида характерен очень низкий объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина, высокая степень связывания с белками плазмы крови (более 99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
После однократного приема глимепирида внутрь 58% принятой дозы выводится почками (в виде метаболитов), а 35%) принятой дозы выводится через кишечник. Период полувыведения при плазменных концентрациях глимепирида в сыворотке крови, соответствующих многократному приему, составляет 5–8 часов. После приема высоких доз период полувыведения несколько увеличивается.
В моче и фекалиях выявляются два неактивных метаболита, образующиеся в результате метаболизма в печени, один из них является гидроксипроизводным, а другой — карбоксипроизводным. После приема внутрь глимепирида терминальный период полувыведения этих метаболитов составляет 3–5 часов и 5–6 часов, соответственно.
Глимепирид выделяется в грудное молоко и проникает через плацентарный барьер. Глимепирид плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Сравнение однократного и многократного (2 раза в сутки) приема глимепирида не выявило достоверных различий в фармакокинетических показателях, а их вариабельность у разных пациентов была незначительной. Значимое накопление глимепирида отсутствовало.
У пациентов разного пола и различных возрастных групп фармакокинетические показатели у глимепирида являются одинаковыми.
У пациентов с нарушениями функции почек (с низким клиренсом креатинина) наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и к снижению его средних концентраций в сыворотке крови, что по всей вероятности, обусловлено более быстрым выведением глимепирида вследствие более низкого связывания его с белками плазмы крови. Таким образом, у данной категории пациентов не имеется дополнительного риска кумуляции глимепирида.
Фармакокинетика метформина.
После приема внутрь метформин абсорбируется из желудочно-кишечного тракта достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50–60%. Сmax, составляющая в среднем 2 мкг/мл, достигается через 2,5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и замедляется.
Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы крови. Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. Клиренс у здоровых добровольцев составляет 440 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует о наличии активной канальциевой секреции метформина. Период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часов.
При почечной недостаточности появляется риск кумуляции метформина.
Фармакокинетика препарата Амарил® М с фиксированными дозами глимепирида и метформина
Значения Сmax и AUC при приеме комбинированного препарата с фиксированными дозами (таблетка, содержащая глимепирид 2 мг + метформин 500 мг) соответствуют критериям биоэквивалентности при сравнении с этими же показателями при приеме той же комбинации в виде отдельных препаратов (таблетка глимепирида 2 мг и таблетка метформина 500 мг).
Кроме этого было показано дозопропорциональное увеличение Сmax и AUC глимепирида при увеличении его дозы в комбинированных препаратах с фиксированными дозами с 1 мг до 2 мг при постоянной дозе метформина (500 мг) в составе этих препаратов.
Кроме этого не наблюдалось никаких значимых различий в отношении безопасности, включая профиль нежелательных эффектов, между пациентами, принимавшими препарат Амарил® М 1 мг/500 мг и пациентами, принимавшими препарат Амарил® М 2 мг/500 мг.
Показания к применению.
Лечение сахарного диабета 2 типа (в дополнение к диете, физической нагрузке и снижению массы тела):
когда гликемический контроль не может быть достигнут с помощью монотерапии глимепиридом или метформином;
при замене комбинированной терапии глимепиридом и метформином на прием одного комбинированного препарата Амарил® М.
Противопоказания.
Сахарный диабет 1 типа.
Диабетический кетоацидоз в анамнезе, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома и прекома, острый или хронический метаболический ацидоз.
Гиперчувствительность к производным сульфонилмочевины, сульфониламидным препаратам или бигуанидам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.
Тяжёлое нарушение функции печени (отсутствие опыта применения; таким пациентам для обеспечения адекватного гликемического контроля необходимо лечение инсулином).
Пациенты на гемодиализе (отсутствие опыта применения).
Почечная недостаточность и нарушение функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови: ≥ 1,5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и ≥ 1,2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин или снижение клиренса креатинина (повышенный риск развития лактатацидоза и других побочных эффектов метформина).
Острые состояния, при которых возможно нарушение функции почек (дегидратация, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, см. раздел «Особые указания»).
Острые и хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (сердечная или дыхательная недостаточность, острый и подострый инфаркт миокарда, шок).
Склонность к развитию лактатацидоза, лактатацидоз в анамнезе.
Стрессовые ситуации (тяжелые травмы, ожоги, хирургические вмешательства, тяжёлые инфекции с лихорадочным состоянием, септицемия).
Истощение, голодание, соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1 000 ккал/сут).
Нарушение всасывания пищи и лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте (при кишечной непроходимости, парезе кишечника; диарее, рвоте).
Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.
Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Беременность, планирование беременности.
Период грудного вскармливания.
Детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточный опыт клинического применения).
С осторожностью.
При состояниях, при которых повышается риск развития гипогликемии (пациенты, не желающие или не способные (чаще всего пациенты пожилого возраста) сотрудничать с врачом; плохо питающиеся, нерегулярно принимающие пищу, пропускающие приемы пищи пациенты; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменении диеты; при употреблении напитков, содержащих этанол, особенно, в комбинации с пропусками приёмов пищи; при нарушениях функции печени и почек; при некоторых некомпенсированных эндокринных расстройствах, таких как некоторые нарушения функции щитовидной железы, недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников, оказывающих влияние на метаболизм углеводов или активацию механизмов, направленных на повышение концентрации глюкозы в крови при гипогликемии; при развитии интеркуррентных заболеваний во время лечения или при изменении образа жизни) (у таких пациентов необходим более тщательный контроль концентрации глюкозы в крови и признаков гипогликемии, им может потребоваться коррекция дозы глимепирида или всей гипогликемической терапии).
При одновременном применении некоторых лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
У пациентов пожилого возраста (у них часто имеется бессимптомное снижение функции почек), в ситуациях, когда может ухудшиться функция почек, таких как начало приема ими гипотензивных препаратов или диуретиков, а также нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (повышенный риск развития лактатацидоза и других побочных эффектов метформина).
При выполнении тяжелой физической работы (возрастает опасность развития лактатацидоза при приеме метформина).
При стертости или отсутствии симптомов адренергической противогликеми ческой регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию (у пациентов пожилого возраста, при нейропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатоликами) (у таких пациентов необходим более тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови).
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (у таких пациентов при приеме производных сульфонилмочевины, возможно развитие гемолитической анемии, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении у таких пациентов альтернативных гипогликемических препаратов, не являющихся производными сульфонилмочевины).
Беременность и период грудного вскармливания.
Беременность.
Данный препарат нельзя принимать во время беременности из-за возможного неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие плода. Беременные женщины и женщины, планирующие беременность, должны сообщать об этом лечащему врачу. Во время беременности женщины с нарушениями углеводного обмена, не корректирующимися одной диетой и физическими нагрузками, должны получать инсулинотерапию.
Период грудного вскармливания.
Во избежание попадания препарата с грудным молоком в организм ребёнка женщинам, кормящим грудью, нельзя принимать данный препарат. В случае необходимости проведения гипогликемической терапии пациентка должна быть переведена на лечение инсулином, в противном случае ей следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы.
Как правило, доза препарата Амарил® М должна определяться целевой концентрацией глюкозы в крови пациента. Следует применять наименьшую дозу, достаточную для достижения необходимого метаболического контроля.
Во время лечения препаратом Амарил® М необходимо регулярно определять концентрацию глюкозы в крови и моче. Кроме этого рекомендуется регулярный контроль процентного содержания гликозилированного гемоглобина в крови.
Неправильный прием препарата, например пропуск приема очередной дозы, никогда не должен восполняться путем последующего приема более высокой дозы.
Действия пациента при ошибках при приеме препарата (в частности при пропуске приема очередной дозы или при пропуске приема пищи), или в ситуациях, когда нет возможности принять препарат, должны обговариваться пациентом и врачом заблаговременно.
Так как улучшение метаболического контроля ассоциируется с повышением чувствительности тканей к инсулину, то в ходе лечения препаратом Амарил® М может уменьшиться потребность в глимепириде. Для того чтобы избежать развития гипогликемии необходимо своевременно снижать дозы или прекращать прием препарата Амарил® М.
Препарат следует принимать один или два раза в сутки во время приема пищи.
Максимальная доза метформина на один прием составляет 1000 мг. Максимальная суточная доза: для глимепирида — 8 мг, для метформина -2000 мг. Только у небольшого количества пациентов более эффективна суточная доза глимепирида более 6 мг. Для того чтобы избежать развития гипогликемии, начальная доза препарата Амарил® М не должна превышать суточные дозы глимепирида и метформина, которые уже принимает пациент. При переводе пациентов с приема комбинации отдельных препаратов глимепирида и метформина на препарат Амарил® М его доза определяется на основании уже принимаемых доз глимепирида и метформина в виде отдельных препаратов.
При необходимости увеличения дозы суточная доза препарата Амарил® М должна титроваться с шагом только в 1 таблетку препарата Амарил® М 1 мг/250 мг или ½ таблетки препарата Амарил®М 2 мг/500 мг.
Продолжительность лечения.
Обычно лечение препаратом Амарил ® М проводится длительно.
Применение у пациентов детского возраста
Изучение безопасности и эффективности препарата у детей с сахарным диабетом 2 типа не проводилось.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Известно, что метформин выводится, главным образом, почками, а поскольку риск развития тяжёлых нежелательных реакций на метформин у пациентов с нарушением функции почек выше, его можно применять только пациентам с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом функция почек снижается, у пациентов пожилого возраста метформин следует применять с осторожностью. Следует тщательно подобрать дозу и обеспечить тщательный и регулярный мониторинг функции почек.
Побочные действия.
Глимепирид + метформин
Прием комбинации этих двух препаратов, как в виде свободной комбинации, составленной из отдельных препаратов глимепирида и метформина, так и в виде комбинированного препарата с фиксированными дозами глимепирида и метформина, ассоциируется с такими же характеристиками безопасности, что и применение каждого из этих препаратов в отдельности.
Глимепирид
На основании клинического опыта применения глимепирида и известных данных о других производных сульфонилмочевины, возможно развитие перечисленных ниже неблагоприятных реакций.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Возможно развитие гипогликемии, которая может носить затяжной характер. К симптомам развивающейся гипогликемии относятся головная боль, острое чувство голода, тошнота, рвота, слабость, вялость, расстройства сна, беспокойство, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение бдительности и замедление психомоторных реакций, депрессия, спутанное сознание, речевые расстройства, афазия, нарушения зрения, тремор, парез, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме этого, возможно развитие симптомов адренергической противогликемической регуляции в ответ на развивающуюся гипогликемию, таких как повышенное потоотделение, липкость кожных покровов, повышенная тревожность, тахикардия, повышение артериального давления, чувство усиленного сердцебиения, стенокардия и нарушения сердечного ритма. Клиническая картина приступа тяжёлой гипогликемии может напоминать острое нарушение мозгового кровообращения. Симптомы почти всегда разрешаются после устранения гипогликемии.
Нарушения со стороны органа зрения
Временное ухудшение зрения, особенно в начале лечения, из-за колебания концентрации глюкозы в крови. Причиной ухудшения зрения является временное изменение набухаемости хрусталиков, зависящее от концентрации глюкозы в крови, и за счет этого изменение их показателя преломления.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Развитие желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, боли в животе и диарея.
Нарушения со стороны печени и желчееыводящих путей
Гепатит, повышение активности «печёночных» ферментов и/или холестаз и желтуха, которые могут прогрессировать до угрожающей жизни печёночной недостаточности, но могут подвергаться обратному развитию после отмены глимепирида.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения, в отдельных случаях — лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. После выхода препарата на рынок описаны случаи тяжелой тромбоцитопении (с количеством тромбоцитов менее, 10000/мкл) и тромбоцитопенической пурпуры.
Нарушения со стороны иммунной системы (реакции повышенной чувствительности)
Аллергические или псевдоаллергические реакции (например, зуд, крапивница или высыпания). Эти реакции почти всегда носят лёгкую форму, однако, могут переходить в тяжёлую форму с одышкой или снижением артериального давления, вплоть до развития анафилактического шока. В случае развития крапивницы следует незамедлительно сообщить об этом врачу. Возможна перекрестная аллергия с другими производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами, или подобными им веществами.
Аллергический васкулит.
Прочие
Фотосенсибилизация, гипонатриемия.
Метформин
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Лактоацидоз (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота диарея, боли в животе, повышенное газообразование, метеоризм и анорексия) — самые частые реакции при монотерапии метформином — встречаются примерно на 30% чаще, чем при приёме плацебо, особенно, в начальном периоде лечения. Эти симптомы, преимущественно, временные, при продолжении лечения спонтанно разрешаются. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. В связи с тем, что развитие желудочно-кишечных симптомов в начальном периоде лечения является дозозависимым, эти симптомы можно уменьшить за счёт постепенного увеличения дозы и приёма препарата во время еды. Поскольку сильная диарея и (или) рвота могут привести к дегидратации и преренальной азотемии, при их появлении следует временно прекратить приём данного препарата. Появление неспецифических желудочно-кишечных симптомов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, со стабилизированным состоянием на фоне приема препарата Амарил® М может быть связано не только с терапией, но и с интеркуррентными заболеваниями или развитием лактатацидоза.
В начале лечения метформином примерно у 3% пациентов возможны появление неприятного или металлического вкуса во рту, который, обычно, спонтанно исчезает.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Кожные реакции: эритема, зуд, сыпь.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У пациентов, длительно принимающих метформин, имеет место, обычно бессимптомное, снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови за счет уменьшения его кишечной абсорбции. При наличии у пациента мегалобластной анемии следует учитывать возможность снижения абсорбции витамина В12, связанного с приемом метформина.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Отклонение от нормы показателей функциональных «печеночных» тестов или гепатит, которые подвергались обратному развитию при прекращении приема метформина.
При развитии вышеуказанных или других нежелательных реакций пациенту следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу.
Так как некоторые нежелательные реакции, в том числе гипогликемия, лактатацидоз, гематологические нарушения, тяжёлые аллергические и псевдоаллергические реакции и печёночная недостаточность могут угрожать жизни пациента, в случае развития таких реакций пациенту следует незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу и прекратить дальнейший приём препарата до получения инструкций от врача.
Передозировка.
Передозировка глимепирида.
Симптомы.
Поскольку данный препарат содержит глимепирид, передозировка (как острая, так и при длительном приеме препарата в высоких дозах) может вызвать тяжелую, угрожающую жизни гипогликемию.
Лечение.
Как только установлена передозировка глимепирида, необходимо немедленно сообщить об этом врачу.
Пациент до прибытия врача должен немедленно принять сахар, если возможно, то в виде декстрозы (глюкозы).
Пациентам, которые приняли угрожающее жизни количество глимепирида, необходимо провести промывание желудка и дать активированный уголь.
Иногда, в качестве профилактической меры, необходима госпитализация.
Легко выраженную гипогликемию без потери сознания и неврологических проявлений необходимо лечить с помощью перорального введения декстрозы (глюкозы) и корректирования дозы препарата и (или) диеты пациента. Интенсивный мониторинг следует продолжать до тех пор, пока врач не убедится, что пациент находится вне опасности (следует иметь в виду, что гипогликемия может возникнуть повторно после первоначального восстановления до нормы концентрации глюкозы в крови).
Тяжёлые гипогликемические реакции с комой, судорогами и другими неврологическими симптомами встречаются часто и являются критическим состоянием, требующим незамедлительной госпитализации пациента. В случае постановки диагноза гипогликемической комы или при подозрении на неё, пациенту необходимо ввести концентрированный (40%) раствор декстрозы внутривенно-струйно, после чего необходимо проведение постоянного инфузионного введения 10%) раствора декстрозы со скоростью, обеспечивающей поддержание концентрации глюкозы в крови выше 100 мг/дл. Альтернативным лечением у взрослых считается введение глюкагона, например, в дозе от 0,5 до 1 мг внутривенно, подкожно или внутримышечно.
Пациента тщательно наблюдают в течение не менее 24–48 часов, так как после видимого клинического выздоровления гипогликемия может повториться. Гипогликемия или опасность повторного возникновения гипогликемии в тяжелых случаях с затяжным течением могут сохраняться даже несколько дней.
При лечении гипогликемии у детей при случайном приеме ими глимепирида следует очень тщательно корректировать дозу вводимой декстрозы под постоянным контролем концентрации глюкозы в крови, из-за возможного развития опасной гипергликемии.
Передозировка метформина.
Симптомы
При попадании метформина в желудок в количестве до 85 г гипогликемии не наблюдалось.
Значительная передозировка или имеющиеся у пациента сопутствующие риски развития лактатацидоза при применении метформина могут приводить к развитию лактатацидоза.
Лактатацидоз — это состояние, требующее оказания неотложной медицинской помощи, и оно должно лечиться в стационаре. Наиболее эффективным способом удаления лактата и метформина является гемодиализ. При хорошей гемодинамике метформин способен выводиться с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
Когда пациенту, принимающему глимепирид, одновременно назначают или отменяют другие лекарственные препараты, возможны нежелательные как усиление, так и ослабление гипогликемического действия глимепирида.
Исходя из клинического опыта применения глимепирида и других препаратов сульфонилмочевины, следует учитывать перечисленные ниже лекарственные взаимодействия.
С препаратами, являющимися индукторами и ингибиторами изофермента CYP2C9
Глимепирид метаболизируется с помощью цитохрома Р450 2С9 (изофермент CYP2C9). Известно, что на его метаболизм оказывает влияние одновременное применение индукторов изофермента CYP2C9, например, рифампицина (риск уменьшения гипогликемического эффекта глимепирида при одновременном применении с индукторами изофермента CYP2C9 и увеличение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида) и ингибиторов изофермента CYP2C9, например, флуконазола (повышение риска развития гипогликемии и побочных эффектов глимепирида при его одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP2C9 и риск уменьшения его гипогликемического эффекта при их отмене без коррекции дозы глимепирида).
С лекарственными препаратами, усиливающими гипогликемическое действие глимепирида: инсулин и гипогликемические препараты для приема внутрь; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; анаболические стероиды, мужские половые гормоны; хлорамфеникол, непрямые антикоагулянты, производные кумарина; циклофосфамид; дизопирамид; фенфлурамин; фенирамидол; фибраты; флуоксетин; гуанетидин; ифосфамид; ингибиторы моноаминооксидазы (МАО); миконазол; флуконазол; аминосалициловая кислота; пентоксифиллин (высокие дозы парентерально); фенилбутазон; азапропазон; оксифенбутазон; пробенецид; противомикробные препараты производные хинолона; салицилаты; сульфинпиразон; кларитромицин; сульфаниламидные противомикробные препараты; тетрациклины; тритоквалин; трофосфамид; трофосфамид
Повышение риска развития гипогликемии при их одновременном применении с глимепиридом и риск ухудшения гликемического контроля при их отмене без коррекции дозы глимепирида.
С лекарственными препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие: ацетазоламид; барбитураты; глюкокортикостероиды; диазоксид; диуретики; эпинефрин (адреналин) или другие симпатомиметики; глюкагон; слабительные (длительное применение); никотиновая кислота (высокие дозы); эстрогены; прогестагены; фенотиазины; фенитоин; рифампицин; гормоны щитовидной железы.
Риск ухудшения гликемического контроля при совместном применении с этими препаратами и повышение риска развития гипогликемии в случае их отмены без коррекции дозы глимепирида.
С блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, бета-адреноблокаторами, клонидином, резерпином, гуанетидином.
Возможно как усиление, так и уменьшение гипогликемического эффекта глимепирида. Необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин в результате блокирования реакций симпатической нервной системы в ответ на гипогликемию могут делать развитие гипогликемии более незаметным для пациента и врача и тем самым повышать риск ее возникновения.
С этанолом.
Острое и хроническое употребление этанола может непредсказуемо либо ослаблять, либо усиливать гипогликемический эффект глимепирида.
С непрямыми антикоагулянтами, производными кумарина
Глимепирид может, как усиливать, так и уменьшать эффекты непрямых антикоагулянтов, производных кумарина.
Взаимодействие метформина с другими лекарственными препаратами
Нерекомендуемые комбинации с этанолом.
При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактатацидоза, особенно в случае пропуска или недостаточного приема пищи, наличия печеночной недостаточности. Следует избегать приема алкоголя (этанола) и содержащих этанол препаратов.
С йодсодержащими контрастными веществами.
Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных препаратов может приводить к развитию почечной недостаточности, что в свою очередь может привести к накоплению метформина и увеличению риска развития лактатацидоза. Прием метформина следует прекратить до исследования или во время исследования и не возобновлять в течение 48 часов после него; возобновление приема метформина возможно только после исследования и получения нормальных показателей функции почек (см. раздел «Особые указания»).
С антибиотиками, обладающими выраженным нефротоксическим эффектом (гентамицин).
Увеличение риска развития лактатацидоза (см. раздел «Особые указания»).
Сочетания препаратов с метформином, которые требуют соблюдения осторожности
С глюкокортикостероидами (системными и для местного применения), бета-2-адреностимуляторами и диуретиками, имеющими внутреннюю гипергликемическую активность
Следует проинформировать пациента о необходимости проведения более частого мониторинга утренней концентрации глюкозы в крови, особенно в начале комбинированной терапии. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены вышеуказанных препаратов.
С ингибиторами АПФ.
Ингибиторы АПФ могут уменьшать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция доз гипогликемической терапии во время применения или после отмены ингибиторов АПФ.
С препаратами, усиливающими гипогликемическое действие метформина: инсулин, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и т. д.), бета-адреноблокаторы (пропранолол и др.), ингибиторы МАО
В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно усиление гипогликемического действия глимепирида.
С препаратами, ослабляющими гипогликемическое действие метформина: эпинефрин, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, тиазидные диуретики и диуретики других групп, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов
В случае одновременного применения этих препаратов с метформином необходимы тщательное наблюдение за пациентом и контроль концентрации глюкозы в крови, так как возможно ослабление гипогликемического действия.
Взаимодействия, которые следует принимать во внимание.
С фуросемидом
В клиническом исследовании по взаимодействию метформина и фуросемида при их однократном приеме на здоровых добровольцах было показано, что одновременное применение этих препаратов влияет на их фармакокинетические показатели. Фуросемид увеличивал Сmах метформина в плазме крови на 22%, a AUC на 15% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса метформина. При применении с метформином Cmax и AUC фуросемида снижались на 31% и 12%, соответственно, по сравнению с монотерапией фуросемидом, а период окончательного полувыведения снизился на 32% без каких-либо существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информация о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствует.
С нифедипином
В клиническом исследовании взаимодействий метформина и нифедипина при их однократном приеме у здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение нифедипина повышает Сmах и AUC метформина в плазме крови на 20% и 9%, соответственно, а также повышает количество метформина, выделяющееся почками. Метформин оказывал минимальный эффект на фармакокинетику нифедипина.
С катионными препаратами (амилорид, дикогсин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин)
Катионные препараты, выводящиеся с помощью канальцевой секреции в почках, теоретически способны взаимодействовать с метформином в результате конкуренции за общую канальцевую транспортную систему. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидином наблюдали у здоровых добровольцев в клинических исследованиях взаимодействия метформина и циметидина при однократном и многократном применении, где отмечалось 60%-ное увеличение максимальной плазменной концентрации и общей концентрации метформина в крови и 40% увеличение плазменного и общего AUC метформина. При однократном приеме изменений в периоде полувыведения не было. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия остаются чисто теоретическими (за исключением циметидина), следует обеспечить тщательный мониторинг пациентов и проводить коррекцию дозы метформина и/или взаимодействующего с ним лекарственного препарата в случае одновременного приёма катионных препаратов, выводящихся из организма секреторной системой проксимальных канальцев почек.
С пропранололом, ибупрофеном
У здоровых добровольцев в исследованиях по однократному приему метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не наблюдалось изменений их фармакокинетических показателей.
Особые указания.
Лактатацидоз.
Лактатацидоз является редким, но тяжёлым (с высокой смертностью при отсутствии надлежащего лечения) метаболическим осложнением, которое развивается в результате накопления метформина во время лечения. Случаи лактатацидоза при приеме метформина наблюдались, главным образом, у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Частота развития лактатацидоза может и должна быть снижена за счет оценки наличия у пациентов других ассоциированных факторов риска развития лактатацидоза, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоацидоз, длительное голодание, интенсивное употребление напитков, содержащих этанол, печеночная недостаточность и состояния, сопровождающиеся гипоксией тканей.
Диагноз лактатацидоза.
Лактатацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в животе и гипотермией, с последующим развитием комы. Диагностическими лабораторными проявлениями являются повышение концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение водно-электролитного баланса с увеличением дефицита анионов и отношения лактат/пируват. В случаях, когда причиной лактатацидоза является метформин, плазменная концентрация метформина, как правило, составляет >5 мкг/мл. При подозрении на развитие лактатацидоза прием метформина должен быть немедленно прекращен, и пациент должен быть немедленно госпитализирован.
Частота зарегистрированных случаев лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи встречались, главным образом, у пациентов сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, в том числе, с врождёнными заболеваниями почек и гипоперфузией почек, часто при наличии многочисленных сопутствующих состояний, требующих медикаментозного и хирургического лечения.
Риск развития лактатацидоза возрастает по мере выраженности нарушений функции почек и с возрастом. Вероятность лактатацидоза при приеме метформина можно значительно снизить при регулярном контроле почечной функции и применении минимальных эффективных доз метформина. По этой же причине при состояниях, сопряжённых с гипоксемией или дегидратацией, необходимо избегать приёма данного лекарственного препарата.
Как правило, в связи с тем, что нарушение функции печени может значительно ограничить выведение лактата, следует избегать применения данного препарата пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеваний печени.
Кроме того, приём препарата следует временно прекратить перед проведением рентгеновских исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ и перед хирургическими вмешательствами.
Часто лактатацидоз развивается постепенно и проявляется только неспецифическими симптомами, такими как плохое самочувствие, миалгия, нарушения дыхания, нарастающая сонливость и неспецифические нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. При более выраженном ацидозе возможно развитие гипотермии, снижения артериального давления и резистентной брадиаритмии. Как пациент, так и лечащий врач должны знать, насколько важными могут оказаться эти симптомы. Следует проинструктировать пациента, чтобы он в случае возникновения таких симптомов немедленно поставил в известность врача. Для уточнения диагноза лактатацидоза необходимо провести определение концентрации электролитов и кетонов в крови, концентрации глюкозы в крови, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Плазменная концентрация лактата в венозной крови натощак, превышающая верхний предел нормы, но ниже 5 ммоль/л у пациентов, принимающих метформин, не обязательно указывает на лактатацидоз, ее повышение может быть объяснено другими механизмами, такими как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или технические погрешности при заборе крови на анализ.
Следует предположить наличие лактатацидоза у пациента с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии кетоацидоза (кетонурии и кетонемии).
Лактатацидоз является критическим состоянием, требующим стационарного лечения. В случае лактатацидоза следует немедленно отменить приём данного препарата и приступить к общим поддерживающим мерам. В связи с тем, что метформин удаляется из крови с помощью гемодиализа с клиренсом до 170 мл/мин, рекомендуется, при условии отсутствия гемодинамических нарушений, немедленное проведение гемодиализа для выведения накопившегося метформина и лактата. Такие меры часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и выздоровлению.
Контроль за эффективностью лечения.
Эффективность любой гипогликемической терапии следует контролировать путём периодического контроля концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. Целью лечения является нормализация этих показателей. Концентрация гликозилированного гемоглобина позволяет проводить оценку гликемического контроля.
Гипогликемия.
На первой неделе лечения необходим тщательный мониторинг из-за риска развития гипогликемии, особенно при повышенном риске ее развития (пациенты, не нежелающие или неспособные следовать рекомендациям врача, чаще всего пациенты пожилого возраста; при плохом питании, нерегулярных приёмах пищи, при пропусках приёмов пищи; при несоответствии между физической нагрузкой и потреблением углеводов; при изменениях в диете, при потреблении этанола особенно в комбинации с пропуском приёмов пищи; при нарушении функции почек; при тяжёлых нарушениях функции печени; при передозировке препарата Амарил® М; при некоторых некомпенсированных нарушениях эндокринной системы (например, некоторые нарушения функции щитовидной железы и недостаточность гормонов передней доли гипофиза или коры надпочечников; при одновременном применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на углеводный обмен (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)
В таких случаях необходим тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови. Пациент должен сообщать врачу об этих факторах риска и о симптомах гипогликемии, если таковые имеют место. При наличии факторов риска гипогликемии может потребоваться коррекция дозы данного препарата либо всей терапии. Такой подход используется всяких раз, когда во время терапии развивается какое-либо заболевание или происходит изменение образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую противогипогликемическую регуляцию в ответ на развивающуюся гипогликемию (см. раздел «Побочное действие»), могут быть менее выраженными или вообще отсутствовать, если гипогликемия развивается постепенно, а также у пациентов пожилого возраста, при нейропатии вегетативной нервной системы или при одновременно проводимой терапии бета-адреноблокаторами, клонидином, гуанетидином и другими симпатолитиками.
Почти всегда гипогликемию можно быстро купировать с помощью немедленного приёма углеводов (глюкозы или сахара, например, кусок сахара, фруктовый сок, содержащий сахар, чай с сахаром и т. д.). С этой целью пациент должен носить при себе, по крайней мере, не менее 20 г сахара. Ему может потребоваться помощь окружающих во избежание осложнений. Заменители сахара неэффективны.
По опыту применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на начальную действенность предпринятых контрмер, гипогликемия может повториться. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Развитие тяжёлой гипогликемии требует незамедлительного лечения и врачебного наблюдения, в некоторых случаях — стационарного лечения.
Общие указания.
Необходимо поддерживать целевую гликемию с помощью комплексных мер: соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, снижения массы тела, а если необходимо, то и регулярного приёма гипогликемических препаратов. Пациентов следует информировать о важности соблюдения диетических предписаний и проведения регулярных физических упражнений.
К клиническим симптомам неадекватно регулируемой гликемии в крови относятся олигурия, жажда, патологически сильная жажда, сухая кожа и другие.
Если лечение пациенту проводит не лечащий врач (например, госпитализация, несчастный случай, необходимость в визите к врачу в выходной день и т. д.), пациент должен поставить его в известность о заболевании сахарным диабетом и о проводимом лечении.
В стрессовых ситуациях (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекционное заболевание с температурой) гликемический контроль может нарушиться, а для обеспечения необходимого метаболического контроля может потребоваться временный переход на инсулинотерапию.
Мониторинг функции почек.
Известно, что метформин выводится, главным образом, почками. При нарушении функции почек увеличивается риск кумуляции метформина и развития лактатацидоза. Следовательно, при концентрации креатинина в сыворотке крови, превышающей верхний возрастной предел нормы, принимать данный препарат не рекомендуется. Для пациентов пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы метформина, чтобы подобрать минимальную эффективную дозу, так как с возрастом функция почек снижается. Функцию почек у пациентов пожилого возраста следует регулярно контролировать, и, как правило, не следует повышать дозу метформина до его максимальной суточной дозы.
Одновременный приём других лекарственных препаратов может влиять на функцию почек или на выведение метформина или вызвать значительные изменения гемодинамики.
Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ [например, внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с применением контрастного вещества]: контрастные внутривенные йодсодержащие вещества, предназначенные для проведения исследований, могут вызвать острое нарушение функции почек, их применение ассоциируется с развитием лактатацидоза у пациентов, принимающих метформин (см. раздел «Противопоказания»). Следовательно, если планируется проведение такого исследования, Амарил® М необходимо отменить до проведения процедуры и не возобновлять его прием в последующие после процедуры 48 часов. Возобновить лечение этим препаратом можно только после контроля и получения нормальных показателей почечной функции.
Состояния, при которых возможно развитие гипоксии
Коллапс или шок любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, характеризующиеся гипоксемией и гипоксией тканей, могут также вызывать преренальную почечную недостаточность и увеличивать риск развития лактатацидоза. Если у пациентов, принимающих данный препарат, возникнут такие состояния, следует немедленно отменить препарат.
Хирургические вмешательства.
При любом плановом хирургическом вмешательстве необходимо за 48 часов прекратить терапию данным препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приёме пищи и жидкости), терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока не восстановится пероральный приём пищи и почечная функция не будет признана нормальной.
Приём алкоголя (напитков, содержащих этанол)
Известно, что этанол усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Следовательно, следует предостерегать пациентов от потребления напитков, содержащих этанол, во время приёма данного препарата.
Нарушение функции печени: поскольку в некоторых случаях нарушению функции печени сопутствовал лактатацидоз, то, как правило, пациентам с клиническими или лабораторными признаками поражения печени следует избегать применения данного препарата.
Изменение в клиническом состоянии пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом
Пациент сахарным диабетом, ранее хорошо контролируемым приемом метформина, подлежит немедленному обследованию, особенно при нечётко и плохо распознанном заболевании, для исключения кетоацидоза и лактатацидоза. В исследование должно включаться: определение электролитов и кетоновых тел сыворотки крови, концентрация глюкозы в крови и, если необходимо, рН крови, концентрации в крови лактата, пирувата и метформина. В случае наличия любой из форм ацидоза данный препарат следует немедленно отменить и назначить другие препараты для поддержания гликемического контроля.
Информация для пациентов.
Следует проинформировать пациентов о возможном риске и о достоинствах данного препарата, а также об альтернативных способах лечения. Необходимо также хорошо разъяснить всю важность соблюдения указаний по диете, выполнения регулярной физической нагрузки и регулярного контроля концентрации глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологических показателей, а также о риске развития гипогликемии, о её симптомах и лечении, а также о состояниях, предрасполагающих к её развитию.
Концентрация витамина В12 в крови
Снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы при отсутствии клинических проявлений наблюдалось, примерно, у 7% пациентов, принимавших Амарил® М, тем не менее, оно очень редко сопровождается анемией и при отмене данного препарата или при введении витамина В12 быстро было обратимо. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или усвоением витамина B12) предрасположены к снижению концентрации витамина В12. Для таких пациентов может быть полезно регулярное, каждые 2–3 года определение в сыворотке крови концентрации витамина В12.
Лабораторный контроль безопасности лечения
Следует периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин или гематокрит, количество эритроцитов) и показатели функции почек (концентрация креатинина сыворотке крови) не менее одного раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и как минимум 2–4 раза в год у пациентов с концентрацией креатинина сыворотке крови на верхней границе нормы и у пациентов пожилого возраста. При необходимости пациенту показано соответствующее обследование и лечение любых, явных патологических изменений. Несмотря на то, что при приёме метформина развитие мегалобластной анемии наблюдали редко, при подозрении на неё следует провести обследование для исключения дефицита витамина B12.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Скорость реакций пациента могут ухудшаться в результате гипогликемии и гипергликемии, особенно, вначале лечения или после изменений в лечении, или при нерегулярном приёме препарата. Это может повлиять на способности, необходимые для управления автотранспортными средствами и другими механизмами.
Следует предупреждать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами, особенно в случае склонности к развитию гипогликемии и/или уменьшения выраженности ее предвестников.
Форма выпуска.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг+250 мг и 2 мг+500 мг. По 10 таблеток в ПВХ/Алюминиевый блистер.
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности.
3 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска.
Отпускается по рецепту.
Производитель.
Хэндок Фармасьютикалс Ко., Лтд. Ымсон, Корея
Претензии потребителей направлять по адресу:
125009, Москва, ул. Тверская, 22.