Инструкция
по медицинскому применению препарата
Азалептол
(AZALEPTOL)
Азалептол аналоги: Азапин
Состав лекарственного средства:
действующее вещество: клозапин; 1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.
Лекарственная форма.
Таблетки.
Фармакотерапевтическая группа.
Антипсихотические препараты. Код АТС N05А Н02.
Клинические характеристики.
Показания.
Устойчива к терапии шизофрения:
Азалептол следует назначать только тем пациентам с шизофренией, резистентных к терапии или есть толерантными к стандартным нейролептиков со следующими определениями.
Критерий «резистентность к стандартным нейролептиков» применяется, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не повлекли адекватного клинического улучшения.
«Непереносимость стандартных нейролептиков» применяется, когда происходят тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия) и делают невозможной эффективную нейролептические терапию с применением стандартных нейролептиков.
Риск рецидива суицидальных попыток:
Азалептол показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются по такого риска на основе истории болезни и текущей клинической картины.
Психотические расстройства в течении терапии болезни Паркинсона:
Азалептол показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в период болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартная терапия оказалась неэффективной.
Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля психотических симптомов и / или появлением функционально неприемлемого усиление выраженности моторных симптомов после применения следующих мер:
— Отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
— Попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических препаратов.
Противопоказания.
— Повышенная чувствительность к клозапина или к любому другому компоненту препарата;
— Невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;
— Гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития нейтропении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);
— Нарушение функции костного мозга;
— Эпилепсия, не поддающаяся контролю;
— Алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
— Сосудистый коллапс и / или угнетение ЦНС любой этиологии;
— Тяжелые нарушения со стороны почек или сердца, миокардит;
— Острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
— Паралитическая непроходимость кишечника;
— Азалептол не следует назначать одновременно с препаратами, которые, как известно, могут вызвать агранулоцитоза; не следует также применять одновременно депо- нейролептики.
Способ применения и дозы.
Дозы препарата подбирают индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.
Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшее из них нужно принять перед сном.
Рекомендуется следующее дозирования:
Устойчива к терапии шизофрения:
Начальная доза:
В первый день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, после чего
1 или 2 таблетки 25 мг на второй день. При хорошей переносимости дозу можно увеличить постепенно, 25–50 мг / сут с целью достижения уровня дозы 300 мг / сут в течение 2–3 недель. После этого, в случае необходимости, суточную дозу можно увеличить до 50–100 мг с интервалами два раза в неделю или, желательно, еженедельно.
Терапевтический диапазон:
У большинства пациентов наступление антипсихотического эффективности можно ожидать при применении дозы 300–450 мг / сут в 2–4 приема. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другие могут потребовать к
600 мг / сут.
Максимальная доза:
Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы в таких случаях максимально допустимой дозой является 900 мг / сут, с максимальным индивидуальным приростом 100 мг. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмы) возможны в дозах, превышающих 450 мг / сут.
Поддерживающая доза:
После достижения максимального терапевтического эффекта многие пациенты может перейти на применение поддерживающих доз. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение следует проводить не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократный вечерний прием препарата.
Отмена терапии:
В случае запланированного прекращения лечения Азалептол рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 недель. В случае необходимости резкой отмены препарата (например через лейкопению) следует внимательно наблюдать за пациентом через возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).
Восстановление терапии:
Если после последнего приема препарата Азалептол прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в первый день. Если эта доза препарата переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако, если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы должно осуществляться с крайней осторожностью.
Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Азалептол:
Как правило, Азалептол не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Азалептол необходимо начать у пациента, уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Азалептол может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часа после полного прекращения приема другого нейролептика.
Применение детям:
Безопасность и эффективность препарата Азалептол не установлены для детей.
Применение у пациентов пожилого возраста:
Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата (в первый день — 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более 25 мг в сутки.
При лечении пациентов с наличием в анамнезе пароксизма или нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, почек или печени рекомендуется более низкая начальная доза и более медленное ее повышение.
Регулирование дозы необходимо для пациентов, получающих препараты, взаимодействующие с Азалептолом, такие как бензодиазепины, карбамазепин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
Уменьшение риска суицидальных попыток у пациентов, больных шизофренией или шизоидными расстройствами. Рекомендации относительно дозирования и способа применения такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.
Психотические расстройства, развивающиеся в период болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартная терапия оказалась неэффективной.
Начальная доза:
Начальная доза не должна превышать 12,5 мг / сутки (половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличение дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг, дозы, которую следует достигать к концу 2-й недели. Общую суточную дозу следует предпочтительно принимать однократно вечером.
Поддерживающая доза:
Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг / сут. Если лечение в течение не менее одной недели в дозе 50 мг / сут не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.
Дозу 50 мг / день следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза не может превышать 100 мг / сут.
Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление следует контролировать в течение первых недель лечения.
Когда полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение не менее 2 недель, возможно увеличение дозы нейролептика, если оно базируется на моторной статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу препарата можно увеличить с приростами 12,5 мг / нед до максимальной дозы 100 мг / сут, принимая в виде разовой дозы или в два приема.
Окончание терапии:
Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг, по крайней мере за 1 неделю (лучше 2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации внимательный психический контроль за пациентом нужен с момента возобновления симптомов.
При назначении клозапина в дозе 12,5 мг или 37,5 мг применяют препарат в необходимом дозировке или лекарственной форме.
Побочные реакции.
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз, агранулоцитоз, лимфопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия.
Гранулоцитопения и / или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азалептолом. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться летальным. Большинство случаев агранулоцитоза (примерно 70%) развиваются в течение первых 18 недель терапии. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азалептола. Поэтому нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Могут развиваться лейкоцитоз и / или эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.
Нарушение обмена веществ: увеличение массы тела (4–31%), которое может быть существенным, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет даже у тех пациентов, которые ранее в анамнезе не было гипергликемии или сахарного диабета, тяжелая гипергликемия, которая иногда приводит к кетоацидоза или гиперосмолярной комы даже у тех пациентов, которые ранее в анамнезе не было гипергликемии или сахарного диабета; гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Нарушения психики: беспокойство, возбуждение.
Со стороны нервной системы: сонливость и седативный эффект (39–46%), головокружение (19–27%, с головокружением или без него); нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания, спутанность сознания, делирий. Азалептол может вызывать изменения показателей ЭКГ, включая комплексы спаек и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может повлечь миоклонические судороги или генерализованные приступы. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и, в случае необходимости, назначить противосудорожной терапии. Следует избегать назначения карбамазепина за его потенциал подавлять функцию костного мозга. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Были сообщения о судорогах с летальным исходом.
Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приеме стандартных нейролептиков. Острая дистония не была подтверждена как нежелательный эффект терапии Азалептолом.
Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение Азалептолом вместе с другими нейролептиками, следовательно, причинная связь нельзя установить. При приеме Азалептола улучшались симптомы поздней дискинезии, развивалась на фоне приема других нейролептиков.
Нечастыми были сообщения о злокачественный нейролептический синдром у пациентов, получавших монотерапию Азалептолом или вместе с препаратами лития, или с другими препаратами центрального действия. В таких случаях препарат следует немедленно отменить и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома является ригидность, гипертермия, изменения сознания и вегетативная лабильность.
Со стороны сердца: тахикардия (25%, особенно в течение первых нескольких недель лечения); очень редко — остановка сердца.
Могут часто развиваться изменения показателей ЭКГ (угнетение сегмента ST, сглаживания и инверсия Т-волны, нарушение проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардит (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардит (с эозинофилией или без нее), некоторые из которых оказались летальными. Клинические симптомы могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Итак, следует рассмотреть возможность диагноза миокардита у пациентов, принимающих Азалептол, в которых развивается тахикардия в состоянии покоя, сопровождающееся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности, а при подтверждении этого диагноза лечение следует отменить.
Очень редкими были сообщения о кардиомиопатией. При диагностировании кардиомиопатии Азалептол необходимо отменить.
Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе; тримбоемболия, включая летальные случаи и случаи, которые возникают в сочетании с некрозом органов (например кишечника); сосудистый коллапс в результате тяжелой гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально серьезным следствием остановки сердца или дыхания.
Частота и степень тяжести гипотензии зависит от скорости и количества повышенной дозы.
Со стороны дыхательной системы: аспирация пищи (попадание в дыхательные пути), угнетение / остановка дыхания. Были сообщения о пневмонии, которая развивалась на протяжении применения препарата (связь непонятный).
Со стороны пищеварительной системы: запор (14–25%), гиперсаливация (31–48%), тошнота, рвота, сухость во рту, дисфагия, увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка стула.
Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: повышение печеночных ферментов; редко — гепатит, желтуха, острый панкреатит; фульминантный некроз печени. Если у пациента развивается желтуха, препарат следует немедленно отменить.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи, задержка мочи, интерстициальный нефрит, почечные нарушения, почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: приапизм, импотенция, изменения в эякуляции, дисменорея.
Общие: повышенная утомляемость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела.
Лабораторные показатели: повышение уровня КФК, гипонатриемия.
Летальные случаи в процессе лечения:
Известно, что у пациентов с психическими заболеваниями, которые применяют стандартные нейролептики, может случиться внезапный летальный исход неопределенной этиологии, но также он может наступить у пациентов, не получают лечения.
Подобные эпизоды имели место при применении клозапина даже у пациентов младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных эффектах препарата на сердечно-сосудистую систему (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия, миокардит).
Азалептол передозировка.
Сильное передозировки (случайное или с целью совершения самоубийства) представляет серьезную опасность для пациента!
В случае острого преднамеренного или случайного передозировки препаратом, о результате которого стало известно, летальность составляет около 12%. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванного приемом более 10000 мг. Однако в нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто раньше не использовал препарат, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни и в одном случае — к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50–200 мг приводил к выраженному седативного эффекта или комы, но без летального исхода.
Признаки и симптомы.
Сонливость, летаргия, кома, арефлексия; спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий; экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры тела (возможно сильное снижение температуры тела); артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия (особенно блокада и экстрасистолия), нарушение проводимости сердца; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.
Лечение.
Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические мероприятия:
— Немедленное и повторное промывание желудка с последующим введением активированного угля в течение шести часов после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными;
— Кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг);
— Постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия;
— Перитонеальный диализ или гемодиализ в случае олигурии или анурии (хотя это существенно не ускорит скорость выведения через высокое связывания препарата с белками).
Некоторые симптомы, которые могут реагировать на медикаментозное лечение:
— Антихолинергические эффекты: парасимпатомиметични вещества — физостигмин (пересекает гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин;
— Аритмия препараты калия, бикарбоната натрия или дигиталиса, в зависимости от симптоматики; хинидин и прокаинамид противопоказаны;
— Гипотензия: инфузия альбумина или плазмозаменителей. Допамин и ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами кровообращения. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (могут увеличить расширение сосудов);
— Судороги: диазепам или фенитоин медленно внутривенно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.
За возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать не менее 5 дней.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Нет клинических данных относительно применения данного препарата беременным женщинам.
Итак, препарат следует назначать беременным женщинам только в том случае, когда ожидаемый эффект лечения для матери четко превышает возможный риск для плода.
В результате перехода с другой нейролептика на прием Азалептола возможно восстановление нормальной менструальной функции. Итак, женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться соответствующими контрацепции.
В ходе исследований на животных клозапин был обнаружен в грудном молоке. Поэтому матерям, которые применяют препарат, нельзя кормить грудью.
Дети.
Безопасность и эффективность лечения Азалептолом для детей не установлены, поэтому препарат не применяют данной категории пациентов.
Особенности применения.
Потенциальными тяжелыми побочными эффектами терапии Азалептолом является гранулоцитопения и агранулоцитоз, развивающихся с установленной частотой 3% и 0,7% соответственно. Агранулоцитоз может угрожать жизни.
Частота агранулоцитоза и коэффициент летальности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента введения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому меры являются обязательными.
Через эти риски применения препарата Азалептол ограничивается только пациентами с шизофренией или пациентами с психотическими расстройствами, развивающихся в период болезни Паркинсона, ̶ пациенты, которые продемонстрировали отсутствие ответа или с неадекватной реакцией на другие нейролептики или в которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в частности поздняя дискинезия) при приеме других нейролептиков.
Азалептол можно назначать пациентам с шизофренией или шизоаффективными расстройствами, которым, исходя из их истории болезни или текущей клинической картины, грозит долгосрочный риск рецидива суицидального поведения.
Применение Азалептола во всех указанных группах пациентов проводится при соблюдении следующих условий: перед началом терапии Азалептолом должны быть нормальными количество лейкоцитов (≥3,5×109 / литр [3500 / мм3]) и лейкоцитарная формула, пациенты должны проходить мониторинг количества лейкоцитов и, если возможно, абсолютного количества нейтрофилов через регулярные промежутки времени в течение всего периода лечения (еженедельно в течение первых 18 недель, затем раз в месяц) и в течение одного месяца после полной отмены Азалептола.
Пациентам с патологическими изменениями крови в анамнезе, индуцированными приемом медикаментов, ни в коем случае нельзя назначать Азалептол.
Врачи, которые назначают этот препарат, должны полностью соблюдать все необходимые меры безопасности.
На каждой консультации необходимо напоминать пациенту, который применяет Азалептол, о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любой инфекции. Особое внимание нужно уделять гриппоподобному или другим симптомам, таким как повышение температуры тела или боль в горле, указывающие на возможное развитие инфекции. В таких случаях следует немедленно сделать общий клинический анализ крови.
Специальные меры предосторожности:
Гематология:
Учитывая риск агранулоцитоза, необходимо обязательно соблюдать следующие меры предосторожности:
Одновременно с Азалептолом нельзя применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающее действие на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения Азалептола с нейролептиками, которые в связи со своей потенциальной миелосупрессивной действием медленно выводятся из организма в чрезвычайных ситуациях, например, при нейтропении.
Пациентам, имеющим в анамнезе первичные нарушения со стороны костного мозга, Азалептол следует назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превышает риски. Такие пациенты перед началом лечения должны пройти обследование у гематолога.
Перед назначением Азалептола пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении необходимо получить согласие гематолога.
Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов:
За 10 дней до начала лечения Азалептолом необходимо выполнить подсчет количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, чтобы удостовериться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5×109 / л [3500 / мм3]) и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2×109 / литр [2000 / мм3]). Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем — не реже одного раза в месяц в течение всего периода лечения и в течение одного месяца после полного прекращения применения Азалептолу. Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении первых признаков инфекции, повышение температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови.
Прерывание терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями:
Пациентам, у которых терапия Азалептолом, длившаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, последующий контроль может осуществляться не чаще, чем 1 раз в
4 недели. Если же терапия Азалептолом была приостановлена на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль.
Снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов:
Если в первые 18 недель лечения Азалептолом количество лейкоцитов снижается до 3,5×109 / л (3500 / мм3) и 3×109 / литр (3000 / мм3) и / или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2×109 / литр (2000 / мм3) и 1,5×109 / л (1500 / мм3), анализы гематологических показателей следует проводить минимум 2 раза в неделю. Такая же схема применяется, если после 18 недель терапии показатели количества лейкоцитов снижаются до 3×109 / литр (3000 / мм3) и 2,5×109 / л (2500 / мм3) и / или абсолютное количество нейтрофилов до 1,5×109 / литр (1500 / мм3) и 1×109 / литр (1000 / мм3).
Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. «Значительное снижение» определяется как однократное снижение количества лейкоцитов до 3×109 / литр (3000 / мм3) или более, или общее снижение до 3×109 / литр (3000 / мм3) или более в течение трех недель.
Немедленная отмена терапии Азалептолом:
Если в течение первых 18 недель терапии количество лейкоцитов менее 3×109 / литр (3000 / мм3) и / или абсолютное количество нейтрофилов меньше 1,5×109 / л (1500 / мм3), или если после первых 18 недель терапии количество лейкоцитов меньше 2,5×109 / л (2500 / мм3) или абсолютное количество нейтрофилов менее 1×109 / литр (1000 / мм3), Азалептол немедленно отменяют. Подсчет количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы следует выполнять ежедневно, а пациента следует наблюдать относительно возникновения у него гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. После отмены Азалептолу гематологический контроль следует продолжать до возвращения показателей к исходному уровню.
Если после отмены Азалептолу наблюдается снижение количества лейкоцитов ниже 2×109 / литр (2000 / мм3) или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1×109 / литр (1000 / мм3), лечение этого состояния необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Если это возможно, пациента следует поместить в специализированный гематологический бокс и ему могут быть показаны защитная изоляция и введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1×109 / литр (1000 / мм3).
Через риск септического шока антибиотикотерапию следует начать немедленно в случае развития инфекции.
Пациентам, которым Азалептол отменили за дефицита лейкоцитов (см. Выше), нельзя назначать препарат повторно. Для подтверждения результатов анализов крови рекомендуется провести подсчет количества через два дня подряд. Однако Азалептол следует отменить уже после получения результатов первого анализа крови.
По назначению врача рецепты на получение Азалептола следует заметить как «полный анализ крови».
Применение Азалептола следует отменить, если количество эозинофилов превышает
3×109 / литр (3000 / мм3); возобновлять лечение следует только после снижения количества эозинофилов менее 1×109 / литр (1000 / мм3).
В случае развития тромбоцитопении следует прекратить применение Азалептола, если количество тромбоцитов снижается ниже 50×109 / л (50000 / мм3).
Другие меры предосторожности.
Кардиотоксичность:
Пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе необходимо обратиться к специалисту по дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ. Таким пациентам следует применять Азалептол, только если ожидаемая польза выражено превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до лечения.
Во время проведения терапии Азалептолом может развиться ортостатическая гипотензия с или без сознания. В редких случаях (примерно у одного на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и / или дыхания с возможным летальным исходом. Такие реакции развиваются чаще всего на начальном этапе повышения дозы препарата в связи с быстрым повышением дозы. В очень редких случаях они даже имели место после первой дозы препарата. Подобные осложнения возникают чаще при одновременном применении бензодиазепинов или других психотропных средств. Итак, в начале терапии Азалептолом необходим тщательный медицинский надзор.
Контроль артериального давления в положении стоя и лежа необходимо проводить в течение первых недель лечения у пациентов с болезнью Паркинсона.
Тахикардия, возникающая в покое и сопровождается аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности, может возникать в отдельных случаях в течение первых двух месяцев лечения и очень редко — после этого. Если эти симптомы возникают, особенно в период повышения дозы, нужно начать диагностические средства как можно скорее, чтобы исключить миокардит. Симптомы миокардита, вызванного применением клозапина, могут также напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа.
Были сообщения о летальных случаях.
При подозрении на миокардит или кардиомиопатией применение Азалептолу нужно немедленно отменить, а пациент должен сразу обратиться к кардиологу.
Такие же признаки и симптомы могут также развиться и на поздних этапах терапии и могут быть связаны с кардиомиопатией. В подобных случаях показано проведение дальнейших обследований. При подтверждении диагноза кардиомиопатии применение Азалептолу следует отменить. Пациентам с клозапининдукованим миокардитом или кардиомиопатией нельзя снова назначать клозапин.
В некоторых случаях миокардита (примерно 14%) и перикардита / перикардиального выпота одновременно сообщалось о развитии эозинофилии; однако неизвестно, является эозинофилия надежным предвестником развития кардита.
Во время терапии Азалептолом необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с эпилепсией, поскольку были сообщения о дозозависимые пароксизмы. В таких случаях дозу следует снизить и при необходимости назначить противосудорожной терапии.
У пациентов с пароксизмами в анамнезе или с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы или почек (NB: тяжелые нарушения со стороны печени, почек и сердечно-сосудистой системы являются противопоказаниями) лечение следует начинать с однократной дозы 12,5 мг в первый день, а увеличение дозы следует проводить медленно и с небольшим приростом дозы.
Пациенты с существующим заболеванием печени в стабильном состоянии могут применять Азалептол, но необходимо регулярно проверять функцию печени. Во время лечения Азалептолом у любого пациента, у которого развиваются симптомы возможного заболевания печени (например тошнота, рвота, потеря аппетита), следует немедленно сделать анализ печеночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение Азалептолом нужно прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. В таких случаях необходим тщательный мониторинг. Отмечены также случаи сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, иногда приводили к кетоацидоза или гиперосмолярной комы даже у пациентов, которые ранее в анамнезе не было гипергликемии или сахарного диабета. Не было установлено причинной связи с Азалептолом, хотя у большинства пациентов уровень глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Азалептолу. В некоторых случаях повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азалептола на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был раньше, не исследовались. У пациентов, которые применяют Азалептол и у которых развивается гипергликемия с такими симптомами как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассматривать возможность нарушения толерантности к глюкозе. У пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность отмены Азалептола.
Во время терапии Азалептолом пациенты могут испытывать транзиторное повышение температуры тела выше 38 0С, с пиком заболеваемости в первые 3 недели лечения. Это повышение температуры, как правило, доброкачественное. Иногда это может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Пациентов с повышенной температурой необходимо тщательно обследовать, чтобы исключить возможность инфекции, лежащий в основе этого явления, или развитие агранулоцитоза. У пациентов с высокой температурой в качестве возможной причины следует рассматривать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома.
Азалептол может вызвать седативный эффект и увеличение массы тела, тем самым повышая риск развития тромбоэмболии, поэтому необходимо избегать иммобилизации пациентов.
Азалептолу присущи антихолинергическими свойствами, которые могут вызывать нежелательные эффекты на весь организм. Тщательный мониторинг необходим при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукомы. Вероятно, через свои антихолинергические свойства Азалептол может приводить к нарушению перистальтики кишечника различной тяжести: от запора до каловой пробки, кишечной непроходимости и паралитической непроходимости кишок. Редко эти случаи могут быть летальными.
С особой осторожностью необходимо лечить пациентов с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают сопутствующие препараты, что, наверное, могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например различные нейролептики, антидепрессанты и антипаркинсонические средства), поскольку такие препараты могут ухудшить ситуацию. Чрезвычайно важным является определение и лечение запора.
С особой осторожностью необходимо назначать Азалептол одновременно с другими бензодиазепинами (или другими препаратами центрального действия).
У пациентов, которые применяют Азалептол, может возникать ортостатическая гипотензия. Редко были получены отчеты о тахикардию, что может быть устойчивой. Пациенты пожилого возраста, особенно с нарушенной сердечной функцией, могут быть более склонными к этим эффектов, чем другие лица.
Некоторые пациенты пожилого возраста могут быть особенно подвержены антихолинергических эффектов Азалептола (например задержка мочеиспускания и запор).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Азалептол ухудшает реакции пациента и его способность управлять транспортными средствами и пользоваться инструментами или механизмами.
В связи со способностью препарата проявлять седативный эффект и снижать порог пароксизмов пациентам следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами, особенно в первые недели лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Фармакодинамические взаимодействия.
Одновременно с Азалептолом не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять Азалептол из депо-нейролептиками длительного действия (имеющих миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, в случае нейтропении.
Азалептол может усиливать действие алкоголя и ингибиторов МАО на ЦНС, а также депрессивные эффекты наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов на ЦНС. Были сообщения о летальных случаях при применении комбинации клозапина с подобными веществами (включая метадон).
Особая осторожность нужна, когда Азалептол назначают в комбинации с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами или назначают пациентам, которые получали подобные препараты в течение нескольких дней до начала применения Азалептолу, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить до остановки сердца или дыхания. Непонятно, можно ли предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.
Одновременный прием лития или других препаратов, влияющих на ЦНС, может повысить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.
Через возможность аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивный эффекты или свойства, угнетающих дыхание.
Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азалептол может ослаблять прессорный эффект норадреналина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергической действием и устранять прессорное действие адреналина.
Азалептол может снижать порог пароксизмов, поэтому может потребоваться коррекция дозы противоэпилептического средства. Приобретались отдельные сообщения о тяжелых эпилептические припадки, включая появление приступов у пациентов, не имевших эпилепсии, а в отдельных случаях — о появлении делириуму при совместном применении Азалептолу с вальпроевой кислотой. Возможно, эти эффекты развиваются через фармакодинамическом взаимодействие, механизм которого определен не был.
Азалептол может повышать плазменные концентрации препаратов, которые имеют высокое связывание с белками (например варфарина и дигоксина) за счет их перемещения из белков плазмы. При необходимости следует корректировать дозировку веществ, связывающихся с белками.
Фармакокинетические взаимодействия:
Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP450, в частности 3А4, 1А2 и 2D6. Риск метаболических взаимодействий, вызванных действием отдельной изоформы, должен быть сведен к минимуму. Однако следует внимательно наблюдать за плазменными уровнями клозапина у пациентов, получающих одновременное терапию другими средствами, имеющие сродство к одному или более из этих ферментов.
Одновременное применение веществ, которые влияют на эти изоферменты, может привести к повышению или к снижению уровней клозапина в плазме крови и / или препаратов, принимаемых одновременно.
Теоретически клозапин может вызвать повышение плазменных уровней трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств I С класса, характеризующиеся связыванием с цитохромом Р450 2D6. Поэтому может оказаться необходимым назначение низких доз, чем обычно. Однако до сих пор сообщений о клинически значимые взаимодействия не было.
Комбинация Азалептолу с веществами, которые, как известно, влияют на активность изоферментов семьи CYP450, может привести к повышению или к снижению плазменных уровней клозапина.
Ингибиторы:
— Одновременное применение ингибиторов ферментов, таких как циметидин (ингибитор CYP1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин (ингибитор CYP3A4), кларитромицин или азитромицин с высокими дозами Азалептолу приводило к увеличению уровней клозапина в плазме крови и развитию побочных эффектов.
— Сообщалось о повышении уровней клозапина в плазме крови у пациентов, получавших препарат одновременно с флувоксамином (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2; до 10-кратного увеличения) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), такими как пароксетин (ингибитор CYP1A2, 2D6), сертралин (ингибитор CYP2C8 / 9, 2D6), флуоксетин (ингибитор CYP2D6; к достоверно двукратного увеличения) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор CYP1A2 с низким потенциалом из всех СИОЗС по развитию клинически значимых взаимодействий). Однако были сообщения о клинически значимые взаимодействия после одновременного применения циталопрама и клозапина. Повышенные концентрации клозапина также наблюдались у пациентов, получавших препарат в комбинации с венлафаксином.
— Азольные антимикотики и ингибиторы протеазы являются сильнодействующими ингибиторами / индукторами CYP3A4. Следовательно, можно ожидать что они также приводить клинически значимые взаимодействия с клозапином. Однако в настоящее время сообщений о взаимодействии не было.
Субстраты:
Кофеин (субстрат CYP1A2) может повышать плазменные уровни клозапина. После пяти дней без приема кофеина уровне клозапина в плазме еров снижаются примерно на 50%. Об этом следует помнить, если изменяется количество чашек кофе или чая, которые выпиваются ежедневно. Значительное повышение клозапина и N-десметил-клозапина наблюдалось, когда сопутствующее лечение было назначено с 2×250 мг ципрофлоксацина. Получены отчеты о взаимодействии норфлоксацина и эноксацином.
Индукторы:
Препараты, индуцирующие Р450 CYP3A4 (например карбамазепин и рифампицин), могут снижать плазменные уровни клозапина. Отмена одновременного применения карбамазепина приводила к повышению плазменных уровней клозапина.
Было выяснено, что одновременное применение фенитоина снижает уровень клозапина, что приводит к снижению эффективности ранее эффективной дозы Азалептолу.
Табакокурение индуцирует CYP1A2. Поэтому внезапный отказ видзавзятих курильщиков может привести к повышению плазменных уровней клозапина и, таким образом, к увеличению нежелательных эффектов.
Омепразол является индуктором CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором CYP2C19. Были отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (повышенные концентрации клозапина при приеме с омепразолом и пантопразолом или комбинациями лансопразола и пароксетина).
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Азалептол — производная вещество трициклического дибензодиазепину, антипсихотический препарат, отличающийся от стандартных нейролептиков как своим фармакологическим свойствам, так и своей клинической действием.
В фармакологических экспериментах клозапин не индуцирует каталепсию или подавляет тереотипну поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы, но проявляет высокую эффективность на D4-рецепторы, а также анти-альфа-адренергическую, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическими действие.
Азалептол имеет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Азалептол эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и отрицательной. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно у трети пациентов, а при продолжении терапии до 12 месяцев — примерно у 60% пациентов. Кроме того, была описана положительная динамика некоторых когнитивных расстройств. В эпидемиологических исследованиях также было показано, что длительное применение препарата Азалептол снижало риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Не проводилось исследований острого эффекта краткосрочного лечения суицидальности или антисуицидальных эффекта у пациентов с другими психическими расстройствами, поэтому не рекомендуется применение препарата по этим показаниям. Азалептол нельзя назначать пациентам с депрессией с психотическими симптомами. Кроме того, эпидемиологические исследования показали, что частота самоубийств и суицидальных попыток была примерно в семь раз ниже среди пациентов, получавших лечение Азалептолом, чем у пациентов с шизофренией, не получавших Азелептол.
При применении Азалептолу тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония или резко выраженный паркинсонизм практически не развиваются, а паркинсоноподобных побочные эффекты и акатизия возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азалептол не повышает или почти не повышает уровень пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов как гинекомастия, аменорея, галанторея и импотенция.
Фармакокинетика.
Абсорбция:
Всасывания Азалептола после перорального применения составляет 90–95%. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении клозапин, активное вещество Азалептола, испытывает умеренного метаболизма; биодоступность составляет 50–60%. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часов).
Было установлено, что в период стационарного состояния при повышении дозы препарата с
37,5 мг до 75 мг и 150 мг (2 раза в день) наблюдается линейное дозопропорцийне увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUС) и максимальных и минимальных уровней в плазме крови.
Распределение / Метаболизм:
Объем распределения составляет 1,6 литров / кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет около 95%.
Перед выводом клозапин почти полностью метаболизируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражена значительно слабее и менее продолжалась.
Выведение:
Вывод клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12:00
(6–26 часов).
После одноразовых доз 75 мг период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней.
Лишь незначительное количество неизмененного препарата была обнаружена в моче и кале. Примерно 50% принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30% ̶ с калом.
Фармакокинетика у особых групп пациентов:
Хотя фармакокинетические исследования не проводились, данные о биотрансформацию и выведение Азалептолу указывают на необходимость особой осторожности при лечении пациентов с заболеваниями печени, желчевыводящих путей или почек. Азалептол противопоказан при тяжелых случаях таких заболеваний через риск аккумуляции.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
Таблетки по 25 мг — однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительную однородность.
Таблетки по 100 мг — однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошенные, с насечкой, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительную однородность.
Срок годности.
3 года.
Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в пачке из картона.
По 50 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в пачке из картона.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ЧАО «Технолог».
Местонахождение.
Украина, 20300, Черкасская обл. Умань, ул. Мануильского, 8.
Тема закрыта.