Инструкция
по медицинскому применению препарата
Азтор
(AZTOR)
Состав лекарственного средства:
действующее вещество: atorvastatin;
1 таблетка содержит аторвастатина кальция эквивалентно аторвастатина 10 мг или 20 мг;
вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон, тальк, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, железа оксид красный (Е 172).
Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа.
Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТС C10A A05.
Клинические характеристики.
Показания.
Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем общего холестерина, холестерол — липопротеины низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина Б, триглицеридов, с целью увеличения холестерин-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и IIb), повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип iii) в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.
Для снижения уровня общего холестерина и холестерола — липопротеины низкой плотности (ЛПНП) у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с наличием или отсутствием дислипидемии, но которые имеют несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как табакокурение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Холестерола — липопротеины низкой плотности (ЛПНП) или наличие в семейном анамнезе информации о заболевании сердечно-сосудистые болезни в молодом возрасте с целью:
— Снижение риска фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
— Снижение риска возникновения инсульта;
— Снижение риска возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.
У пациентов с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для:
— Снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда;
— Снижение риска развития фатального и нефатального инсульта;
— Снижение риска при проведении процедур реваскуляризации;
— Снижение риска госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности
— Снижение риска возникновения стенокардии.
Дети (10 -17 лет)
Азтор назначается как дополнение к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерол — липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина Б у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:
а) уровень ХС ЛПНП остается ≥ 190 мг / дл или б) уровень ХС ЛПНП остается ≥160 мг / дл и:
· В семейном анамнезе имеет место возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте;
· У больных детей имеет место два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Заболевания печени в острой фазе или при стойком повышении (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в 3 или более раз. Период беременности и кормления грудью. Женщины детородного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.
Азтор может быть назначен женщинам детородного возраста лишь тогда, когда возможность забеременеть маловероятна и женщина была информированы о потенциальных нежелательных последствиях для плода.
Способ применения и дозы.
Перед началом терапии Азтором следует осуществить пробу контролировать уровень гиперхолестеринемии с помощью соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение веса у пациентов с ожирением и провести лечение других сопутствующих заболеваний. Во время лечения Азтором пациентам следует придерживаться стандартной холестерин-понижающей диеты. Препарат назначают в дозе 10 — 80 мг один раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Стартовая и поддерживающая дозы должны подбираться индивидуально, согласно исходному значению уровня Х-ЛПНП, цели лечения и от чувствительности пациента к препарату. Через 2 — 4 недели после начала лечения и / или после титрования дозы Азтора необходимо проверить уровень липопротеидов и, в зависимости от результатов анализа, откорректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. У большинства пациентов эффективной является доза 10 мг в сутки. Терапевтический эффект достигается в течение 2 недель, максимальный терапевтический эффект — в течение 4 недель. Эффект поддерживается в течение длительного лечения.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. У большинства пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается вследствие применения 80 мг Азтору 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 15% (18 — 45%).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (10 — 17-летние пациенты). Рекомендуется назначать Азтор в начальной дозе 10 мг один раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки (дозы, превышающие 20 мг, не изучались у пациентов этой возрастной группы). Доза определяется индивидуально, в зависимости от цели лечения. Через каждые 4 недели или больше необходимо корректировать дозу препарата.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
См. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»
Пациенты с почечной недостаточностью. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня холестерола — липопротеины низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у пожилых пациентов.
Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп нет.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами.
Если есть необходимость одновременного применения аторвастатина и циклоспорина, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. Раздел «Особенности применения» — воздействие на скелетные мышцы и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» ингибитор переноса).
Побочные реакции.
Аторвастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты в большинстве случаев легкой степени тяжести и временные. Во время клинических исследований вследствие развития побочных эффектов лечение было прекращено лишь у 2% пациентов.
Наиболее частыми побочными эффектами (≥ 1%), ассоциированными с приемом аторвастатина у пациентов, которые принимали участие в контролируемых клинических исследованиях, были:
Психические расстройства: бессонница.
Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, парестезия.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, панкреатит, рвота.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия, миозит, судороги.
Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия.
Гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи: алопеция, зуд, высыпания.
Со стороны репродуктивной системы: импотенция.
Общие нарушения: астения.
Дети (10 — 17 лет)
У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались побочные реакции, подобные тем, что наблюдались у пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенным побочным эффектам, которые наблюдались в обеих группах, не принимая во внимание причинная связь, были инфекции.
Со стороны кровеносной системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции (в том числе анафилактический шок).
Повреждения, отравления и осложнения процедур: разрыв сухожилия.
Метаболические нарушения: увеличение массы тела.
Со стороны нервной системы: гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия.
Со стороны органов слуха: шум в ушах.
Со стороны кожи: синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экссудативная мультиформная эритема, бульознивисипання, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз, артралгия, боль в спине.
Общие нарушения: боль в груди, периферические отеки, недомогание, усталость.
Передозировка.
Симптомы: миопатия (рабдомиолиз), нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея.
При передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.
Лечение.
Специфического лечения при передозировке аторвастатина не существует. В случаях передозировки препарата проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку аторвастатина связывается с белками плазмы, гемодиализ не дает существенного уменьшения концентрации препарата в плазме.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Аторвастатин протипоказан в период беременности. Женщины детородного возраста должны использовать соответствующие контрацептивные средства. Аторвастатин может быть назначен женщинам детородного возраста лишь тогда, когда они категорически отвергают это противопоказание и хорошо осведомлены о возможном риске для плода.
Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выделяется аторвастатин с грудным молоком. Поскольку существует потенциальный риск для младенцев, получающих грудное молоко, при лечении аторвастатином следует прекратить кормление грудью.
Дети.
Не назначают детям в возрасте до 10 лет.
Особенности применения.
Влияние на печень.
Как и при применении других гиполипопротеинемических средств этого же класса, при лечении Азтором может происходить умеренное повышение активности трансаминаз сыворотки крови (втрое больше, чем верхний уровень нормы — ВРН). Функция печени контролировалась на пре-и постмаркетинговых клинических исследованиях применения Азтора в дозах 10, 20, 40 и 80 мг. Стойкое повышение активности трансаминаз (втрое больше, чем ВРН в двух или более случаях) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших Азтор течение проведения клинических исследований. Границы этих отклонений составляли 0,2, 0,2, 0,6 и 2,3% при приеме 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Повышение активности трансаминаз не сопровождалось желтухой или другими клиническими симптомами. Когда дозу Азтора снижали, делали перерыв в лечении или прекращали прием препарата, уровень трансаминаз нормализовался. Большинство пациентов продолжали лечение ниже дозами Азтора без развития осложнений.
Показатели функции печени нужно определить перед началом лечения и периодически контролировать течение курса лечения. Пациентам, у которых возникают проявления нарушения функции печени, следует определить показатели ее функции. Пациенты, у которых отмечается повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением врача до тех пор, пока эти показатели не нормализуются. В тех случаях, когда показатели AлT и AсT больше, чем в три раза превышают норму, рекомендуется уменьшить дозу аторвастатина или прекратить лечение. Азтор может вызывать повышение активности трансаминаз.
Азтор следует назначать с осторожностью пациентам, которые употребляют алкоголь и / или с заболеваниями печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятной причине являются противопоказанием для назначения Азтору.
Влияние на скелетные мышцы.
Сообщалось о возникновении миалгии у пациентов, принимавших аторвастатин. Под миопатией следует понимать боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз от ВРН. Вероятность возникновения этого состояния следует рассматривать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и / или существенным повышением уровня КФК.
В случаях неясного боли или слабости мышц, особенно, когда это сопровождается недомоганием и лихорадкой, пациентам рекомендуется немедленно обратиться к врачу. Лечение аторвастатином необходимо прекратить в случаях повышения активности КФК или при диагностированной или подозреваемой миопатии. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы возрастает при одновременном приеме циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольным противогрибковых препаратов. Некоторые из этих препаратов являются ингибиторами метаболизма Р450 3А4 и / или транспортировки препарата. CYP 3A4 — это первичный гепатоизофермент, который способствует биотрансформации аторвастатина. Врачи должны внимательно взвесить потенциальную пользу и риск одновременного применения аторвастатина и фибратов, эритромицина, иммуносупрессивных препаратов, противогрибковых средств и никотиновой кислоты в гиполипидемических дозах. В течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы препаратов следует внимательно следить за состоянием пациентов. Таким образом, следует назначать меньшую начальную и поддерживающую дозы аторвастатина при одновременном применении с вышеуказанными лекарственными засобами. У таких случаях рекомендуется периодически проверять уровень КФК, но это не исключает возможности возникновения тяжелой миопатии. Аторвастатин может вызвать повышение активности КФК.
Как и при применении других препаратов этого класса, при применении аторвастатина сообщалось о единичных случаях развития рабдомиолиза и вторичной почечной недостаточности, вызванной миоглобулинуриею. Лечение аторвастатином необходимо временно прекратить у всех пациентов с внезапным тяжелым состоянием, напоминающим миопатии или при наличии факторов предрасположенности к возникновению вторичной почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, тяжелые острые инфекционные заболевания, гипотония, обширное оперативное вмешательство, травма, серьезные нарушения обмена веществ, эндокринные нарушения, дисбаланс электролитов, неконтролируемые судороги).
Геморрагический инсульт.
Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и менее месяцев до начала лечения имели инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту возникновения геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и уменьшает количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Неизвестно.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий.
Риск возникновения миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты или ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например эритромицина, азольным противогрибковых препаратов).
Ингибиторы цитохрома Р450 3А4.
Аторвастатин метаболизируется допомогоюцитохрому Р450 3А4. Одновременное применение аторварстатину с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Сила взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.
Ингибиторы перенесения
Аторвастатин и метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Одновременное применение 10 мг аторвастатина и циклоспорну (5,2 мг / кг в сутки) приводит к повышению экспозиции к аторвастатина в 7,7 раз.
Эритромицин / кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг дважды в сутки), которые ингибируют цитохрома Р450 3А4, повышается концентрация аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы
Вследствие одновременного применения аторвастатина и ингибиторов протеазы, общеизвестных ингибиторов цитохрома Р450 3А4, концентрация аторвастатина в плазме крови повышается.
Дилтиазема гидрохлорид
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина (20 и 40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось повышением показателя AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при потреблении сока больше 1,2 л / сутки.
Индукторы цитохрома Р450 3А4
Одновременное назначение аторвастатина и индукторов цитохрома Р450 3А4 (например эфавиренца, рифампина) может приводить к уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. Принимая во внимание двойной механизм действия рифампина (индукция цитохрома Р450 3А4 и ингибиция фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано назначать аторвастатин одновременно с рифампином, потому прием аторвастатина после приема рифампина приводит к значительному снижению уровня аторвастатина в плазме крови.
Антациды
Одновременное пероральное назначение аторвастатина и пероральной суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.
Антипирин
Вследствие того, что аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые усваиваются теми же цитохромными изоферментами, считается маловероятной.
Колестипол
Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (приблизительно на 25%) при одновременном назначении аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.
Дигоксин
Многократный одновременный прием дигоксина и 10 мг аторвастатина не сопровождался повышением равновесной концентрации дигоксина в плазме крови. Одновременно, применение дигоксина и 80 мг аторвастатина привело к повышению концентрации дигоксина приблизительно на 20%. Пациенты, которые принимают дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.
Азитромицин
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг один раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение аторвастатина и пероральных контрацептивов, в состав которых входит норэтиндрон и этинилэстрадиол, сопровождалось повышением показателей AUC для этих компонентов соответственно на 30% и 20%. Этот факт повышения необходимо учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.
Варфарин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с варфарином не обнаружено.
Амлодипин
У здоровых лиц одновременное применение 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина сопровождалось повышением концентрации аторвастатина в плазме крови приблизительно на 18% и не имело клинического значения.
Другие лекарственные средства
Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводилось.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Аторвастатин — гиполипидемическое средство, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Эффективнее, чем другие группы статинов. У пациентов с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией эффективно снижает уровни общего холестерина (на 30 — 46%), холестерина ЛПНП (на 41 — 61%), триглицеридов (на 14 — 33%), аполипопротеина В (на 34 — 50%) в сыворотке крови, способствует повышению уровней холестерина ЛПВП (липопротеиды высокой плотности) и аполипопротеина A-1. Вследствие этого снижается риск сердечно-сосудистых заболеваний и летальных исходов, связанных с этими заболеваниями. Возможно также применение препарата у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, при которой другие гиполипидемические препараты малоэффективны.
Первичный терапевтический эффект обычно отмечается в течение 2 недель от начала лечения, максимальный — через 4 недели, который сохраняется при постоянной поддерживающей терапии. Снижение уровня холестерина ЛПНП в значительной степени зависит от дозы препарата, чем от его системной концентрации.
Фармакокинетика.
После приема внутрь аторвастатин быстро абсорбируется в пищеварительном тракте; степень абсорбции возрастает пропорционально принятой дозе. Максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается через 1 — 2 часа. Абсолютная биодоступность низкая (приблизительно 12%), системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Применение препарата вместе с пищей снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина приблизительно на 25% и 9% соответственно, однако это существенно не влияет на выраженность его гиполипидемического действия. Степень снижения уровня холестерина ЛПНП не зависит от времени применения в течение суток, хотя прием аторвастатина в утренние часы обеспечивает в плазме крови более высокую его концентрацию. Не менее 98% аторвастатина связывается с белками плазмы крови. Согласно экспериментальным данным, аторвастатин выделяется в грудное молоко.
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P4503A4 к активным орто и парагидроксилированных метаболитов, с которыми связано примерно 70% его фармакологической активности. Аторвастатин и его метаболиты выводятся в основном с желчью; менее 2% — выводится с мочой. Период полувыведения аторвастатина — приблизительно 14 часов, однако период полувыведения ингибирующего эффекта в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет 20 — 30 часов, благодаря действию активных метаболитов.
Гиполипидемические эффекты аторвастатина существенно не отличаются у пациентов разных возрастных групп, несмотря на то что при приеме в равных дозах его максимальные концентрации и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) у здоровых добровольцев старшей возрастной группы (65 лет) выше, чем у молодых пациентов. У женщин максимальная концентрация аторвастатина в плазме крови приблизительно на 20% выше, а значение AUC — на 10% ниже, чем у мужчин, однако разницы в действии на степень снижения уровня холестерина ЛПНП при лечении аторвастатином пациентов обоих полов не выявлено.
При заболеваниях почек степень снижения уровня холестерина ЛПНП в плазме под действием аторвастатина не изменяется, что не требует коррекции дозы для таких больных. Гемодиализ, скорее всего, не имеет существенного стимулирующего влияния на клиренс аторвастатина, поскольку препарат в значительной степени связывается с белками плазмы. Концентрация аторвастатина в плазме крови может резко (в 4 — 16 раз) повышаться у пациентов с циррозом и некоторыми другими тяжелыми заболеваниями печени.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета с линией разлома с одной стороны.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 таблеток в стрипе, по 1 или 3 стрипа в картонной упаковке.
Категория отпуска.
по рецепту.
Производитель.
САН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ ЛТД.
Местонахождение.
Сурва № 214, Гавернмент Индастриал Эриа, Фаза II в., Силвасса — 396230 (В. Т. Дадра & Нагар Хавели), Индия.