Список категорий:

Список категорий:

Сортировка по алфавиту:

Поиск по сайту:

Поиск по сайту:

Даксас

2015.11.08 | Категория: Противовоспалительные | Количество просмотров: 652 | : 0 | Буквы:

Инструкция
по применению лекарственного препарата

Даксас

Международное непатентованное название (МНН): Рофлумиласт

Химическое название: 4-(Дифторметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3-(циклопропилметокси)бензамид

Лекарственная форма.
Таблетки покрытые пленочной оболочкой.

Состав лекарственного препарата.
В 1 таблетке содержится:
Действующее вещество: рофлумиласт 0,5 мг
Вспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат 198,64 мг, крахмал кукурузный 53,56 мг, повидон (К90) 3,90 мг, магния стеарат 2,60 мг.
оболочка: гипромеллоза — 2910 3,00 мг, макрогол — 4000 4,00 мг, титана диоксид (Е 171) 1,25 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,25 мг.

Описание.
D-образные таблетки покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.
Противовоспалительное средство — фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4) ингибитор.
Код ATX: R03DX07.

Фармакологические свойства.
Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4, нестероидное, противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ4), основного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5–10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N -оксиду, который является основным активным метаболитом рофлуми ласта.

Фармакодинамика.
Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей, а, интерферон у и гранзим В.
У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а так же снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтеров, получавших эндотоксин.

Фармакокинетика.
Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-окисида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N-окисид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo) фармакокииетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.
Всасывание.
Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 0,5 мг составляет примерно 80%. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. Максимальная концентрация N-оксида достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (Т Сmax) рофлумиласта на один час и снижает максимальную концентрацию (Сmax) примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Сmax и tmax N-оксида рофлумиласт.
Распределение.
Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.
Биотрансформация.
Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.
Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и ЗА4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими разновидностями цитохромов Р450 крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или ЗА4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.
Выведение.
Клиренс плазмы после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17–30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в день. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче, в виде неактивных метаболитов.
Линейность/Нелинейность.
Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1,0 мг.
Особые группы пациентов.
У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.
Почечная недостаточность.
Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10–30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность.
Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс, А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20%, у пациентов класса, А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90% у пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью.

Показания к применению.
Препарат Даксас применяется в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата.
Среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Беременность и лактация.
Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьёзные иммунодефицитные заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие), серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 (NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).
Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиотропин, инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами).
Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.
С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.
Легкая форма печеночной недостаточности (класс, А по классификации Чайлд-Пью).

Беременность и лактация.
Беременность.
Данные по применению рофлумиласта беременными женщинами ограничены.
По данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через плацентарный барьер.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Препарат Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы.
Лактация.
Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск получения препарата ребенком. Препарат Даксас не рекомендуется применять во время лактации.
Фертильность
При исследовании сперматогенеза человека, рофлумиласт в дозировке 0,5 мг не оказал влияния на параметры спермы или половые гормоны в течение 3-х месячного лечения и в период последующих 3-х месяцев после прекращения лечения.

Способ применения и дозы.
Внутрь. Препарат Даксас назначают в таблетках по 0,5 мг 1 раз в день. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.
Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема препарата Даксас до одного года.
Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет) не требуется.
Клинические данные о применении препарата Даксас у пациентов с нарушением функции печени класса, А по классификации Чайлд-Пью не достаточны, чтобы рекомендовать коррекцию дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов.
Больным с заболеваниями почек коррекция дозы не требуется.

Побочные эффекты.
Наиболее частые жалобы — это диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%). Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий или умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения.
Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты встречаемости:
наиболее частые ≥1/10
частые ≥1/100 и <1/10
нечастые ≥1/1000 и <1/100
редкие ≥1/10000 и <1/1000
очень редкие <1/10000
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечастые: гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Редкие: гинекомастия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Частые: снижение массы тела, снижение аппетита.
Психические расстройства:
Частые: бессонница.
Нечастые: тревожность.
Редкие: нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в том числе завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.
Нарушения со стороны нервной системы:
Частые: головная боль.
Нечастые: тремор, вертиго, головокружение. Редкие: дисгевзия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечастые: тахикардия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Редкие: инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Частые: диарея, тошнота, боли в животе.
Нечастые: гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия.
Редкие: гематохезия, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редкие: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечастые: сыпь.
Редкие: крапивница.
Нарушения со стороны мыгиечно-скелетной и соединительной ткани:
Нечастые: спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине.
Редкие: увеличение креатинфосфокиназы в крови.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения:
Нечастые: недомогание, астения, утомляемость.

Передозировка.
В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы — 2,5 мг и однократной дозы — 5,0 мг (в десять раз больше от рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.
В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Так как рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP ЗА4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 — 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.
Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина привело к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.
Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными препаратами сальбутамол, формотерол, будесонид и применямыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.
Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксид и магния гидроксид) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Особые указания.
Препарат Даксас — нестероидное противовоспалительное средство предназначенное для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя.
Препарат Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Для облегчения острого приступа важно иметь назначенный врачом препарат, который всегда будет у вас под рукой, чтобы справиться с приступом. Препарат Даксас в данной ситуации не поможет.
Снижение массы тела
В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших препарат Даксас, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас, большинство пациентов восстановили свою массу тела в течение 3-х месяцев.
У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать вес при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела, необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику.
Особые клинические условия
Вследствие отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас, у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами, за исключением краткосрочных курсов системных глюкокортикостероидов.
Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.
Психические расстройства
Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических испытаний выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения.
Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомов со стороны психики или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас.
Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.
Непереносимость
Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.
Непереносимость может возникать в случае особых популяций, в частности, чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином.
Теофиллин
Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому, сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Из-за возможности развития побочных реакций следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска.
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг.
По 10 таблеток в блистер (ПВХ / ПВДХ /алюминий). 1, 3 или 9 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения.
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности.
3 года
Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска.
Отпускают по рецепту.

Производитель/Владелец регистрационного удостоверения:
Никомед ГмбХ
Nycomed GmbH
Юридический адрес:
Бик-Гульден-Штрассе 2 Д-78467 Констанц Германия
Byk-Gulden-Strasse 2 D-78467 Konstanz Germany
Адрес производственной площадки:
Леницштрассе 70–98 16515 Ораниенбург Германия
Lehnitzstrasse 70–98 16515 Oranienburg Germany

Буквы:

Оставить комментарий: