Эпирубицин

УТВЕРЖДЕНО
Приказ Министерства
здравоохранения Украины
22.02.2013 № 157
Регистрационное удостоверение
№ UA/7635/01/01

Инструкция
по медицинскому применению препарата
Эпирубицин
(Epirubicin)

Состав лекарственного средства:
действующее вещество: epirubicin hydrochloride;
1 мл раствора содержит эпирубицина гидрохлорида, в пересчете на 100 % вещество, 2,0 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.
Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.
Код АТС L01D B03.

Клинические характеристики.
Показания.
Рак молочной железы; распространенный рак яичников; рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, рак прямой кишки; рак легких; саркомы мягких тканей; рак головы и шеи; злокачественные лимфомы; лейкозы. При внутрипузырном применении: папиллярный переходноклеточный рак мочевого пузыря; карцинома in situ; профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к эпирубицину, другим антрациклинам и антрацендионам или к вспомогательным веществам препарата. Персистирующая миелосупресия вследствие предшествующей химио- или лучевой терапии. Получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина). Кардиологические заболевания, имеющиеся либо в анамнезе (в частности сердечная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавший сердечную недостаточность III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с серьезными гемодинамическими нарушениями). Острые системные (генерализованные) инфекции. Тяжелые нарушения функции печени. Беременность. Период кормления грудью. Дополнительные противопоказания для внутрипузырного применения: инфекции мочевого тракта; инвазивные опухоли, проникшие через стенку мочевого пузыря; проблемы с катетеризацией; воспаление мочевого пузыря; гематурия; большой остаточный объем мочи; сморщенный мочевой пузырь.

Способ применения и дозы.
Допускается только внутривенное и внутрипузырное введение препарата.
Необходимо предпринять все меры для предотвращения паравенозного введения препарата. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение.
Растворы для инфузий готовят путем разведения эпирубицина 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Растворы для инфузий готовят ex tempore и используют сразу после приготовления.

Обычные дозы для взрослых.
При монотерапии эпирубицин рекомендуется вводить внутривенно в дозе 60-90 мг/м2 поверхности тела. Курсы терапии повторяют с интервалами в 21 день в зависимости от гематологических показателей и функции костного мозга пациента.
При развитии токсических эффектов, в частности тяжелой нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут не проходить до 21-го дня), введение препарата отсрочивают либо снижают дальнейшие дозы.

Высокие дозы для взрослых.
Эпирубицин в больших дозах применяют для монотерапии первой линии больных:
–    мелкоклеточным раком легких: в дозе 120 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели;
–    немелкоклеточным раком легких (плоскоклеточный, крупноклеточный рак, аденокарцинома): в дозе 135 мг/м2 поверхности тела в 1-й день курса или 45 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й дни курса, с повторением курсов каждые 3 недели.
Препарат вводят путем внутривенных болюсных инъекций длительностью 3-5 мин или путем внутренных инфузий длительностью до 30 минут.

Лечение рака молочной железы.
При адъювантной химиотерапии рака молочной железы ранних стадий с поражением региональных лимфатических узлов эпирубицин рекомендуется вводить внутривенно в дозах от 100 мг/м2 поверхности тела (однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м2 поверхности тела (в разделенных дозах в 1-й и 8-й дни курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторяют с периодичностью в 3-4 недели.
Пациентам с нарушением функции костного мозга вследствие предшествующей химио- или лучевой терапии, пожилого возраста или неопластической инфильтрации костного мозга рекомендуется назначать более низкие дозы – 60-75 мг/м2 поверхности тела при традиционной терапии и 105-120 мг/м2 – при высокодозной терапии. Общую курсовую дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 дней подряд.
При комбинированной химиотерапии эпирубицином и другими цитотоксическими препаратами дозы рекомендуется уменьшать.
В таблице ниже приведены общие рекомендации относительно доз при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей.

(Таблица 1)

Дозы обычно вводят в 1-й день курса или в 1-й, 2-й и 3-й дни курса. Курсы повторяют с интервалами в 3 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.
Поскольку эпирубицин выводится преимущественно гепатобилиарной системой, дозы для пациентов с нарушениями функции печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови.

(Таблица 2)

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.
Поскольку почечная экскреция эпирубицина незначительна, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функции почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови свыше 5 мг/дл. Внутрипузырное применение
Эпирубицин можно применять внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ.
Эпирубицин не следует применять внутрипузырно для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря. В таких случаях более эффективной является системная химиотерапия или хирургическое вмешательство.
Эпирубицин также успешно применяется для внутрипузырной профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.
Рекомендуются следующие схемы внутрипузырной терапии эпирубицином:
•    Поверхностный рак мочевого пузыря: 8 инстилляций по 50 мг/50 мл еженедельно (препарат разводят 0,9 % раствором натрия хлорида или стерильной дистиллированной водой). При появлении местных токсических эффектов дозы снижают до 30 мг/50 мл.
•    Карцинома in situ: до 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости).
•    Профилактика: по 50 мг/50 мл еженедельно на протяжении 4 недель, затем ежемесячно
на протяжении 11 месяцев.

(Таблица 3)

Раствор должен находиться в мочевом пузыре на протяжении 1-2 часов. Для предотвращения разбавления раствора мочой пациент должен воздерживаться от приема какой-либо жидкости на протяжении 12 часов до инстилляции. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бока, а в конце опорожнить мочевой пузырь.

Побочные реакции.
При лечении эпирубицином наиболее серьезными являются побочные эффекты со стороны системы крови и желудочно-кишечного тракта.
По частоте побочные реакции распределены на такие категории: очень распространенные (> 1/10), распространенные (> 1/100, < 1/10), нераспространенные (> 1/1000, < 1/100), редко распространенные (> 1/10000, < 1/1000), единичные (< 1/10000).
Лабораторные показатели: редко распространенные: повышение уровней печеночных трансаминаз, бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
Со стороны сердечной системы: распространенные: кардиотоксические эффекты (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), застойная сердечная недостаточность (с такими проявлениями как затрудненное дыхание, одышка, отеки, увеличение печени, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень распространенные: миелосупресия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения); распространенные: анемия, тромбоцитопения, кровотечения.
У пациентов с различными солидными опухолями при терапии эпирубицином в высоких дозах отмечаются те же самые побочные эффекты, что и при терапии обычными дозами препарата, и, кроме того, у большинства больных развивается обратимая тяжелая нейтропения (500 нейтрофилов/мм3 на протяжении 7 суток). Однако лишь небольшое количество пациентов требовало госпитализации и поддерживающего лечения вследствие тяжелых инфекционных осложнений.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень распространенные: воспаление слизистых оболочек (обычно развивающееся через 5-10 дней после начала лечения и проявляющееся в виде стоматита с болезненными эрозиями, язвами и кровотечениями, по большей части со сторон языка и под языком), желудочно-кишечное кровотечение; распространенные: тошнота, рвота, диарея (которая может вызвать дегидратацию), анорексия, боль в области живота, эзофагит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень распространенные: аллопеция, обычно обратимая (у 60-90 % пациентов), прекращение роста бороды у мужчин; распространенные: приливы крови к лицу; нераспространенные: повышенная чувствительность кожи к свету, изменения пигментации кожи и ногтей; редко распространенные: крапивница, эритема, местные токсические эффекты.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень распространенные: окраска мочи в красный цвет на протяжении 1-2 суток после введения.
Со стороны метаболизма: редко распространенные: гиперурикемия (вследствие быстрого лизиса клеток опухоли), дегидратация.
Инфекции и инвазии: редко распространенные: осложнения, связанные с угнетением функции костного мозга – лихорадка, инфекции, пневмония, сепсис, септический шок, кровотечения, гипоксия тканей, в единичных случаях с летальным исходом.
Травмы, отравления и осложнения процедур: распространенные: химический цистит, иногда геморрагический, чувство жжения, поллакиурия (после внутрипузырного применения). Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): редко распространенные: острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз.
Со стороны органа зрения: нераспространенные: конъюнктивит, кератит.
Со стороны сосудистой системы: нераспространенные: тромбофлебит.
В период лечения эпирубицином у некоторых пациентов отмечались тромбоэмболические явления, в частности эмболия легочной артерии (в единичных случаях – с летальным исходом).
Эффекты общего характера и местные реакции: распространенные: покраснение вдоль вены, в которую проводилась инфузия; местный флебит, флебосклероз; местная боль и некроз тканей (при экстравазации); нераспространенные: головная боль;
редко распространенные: лихорадка, озноб, головокружение, недомогание, слабость, астения.
Со стороны иммунной системы: распространенные: аллергические реакции (после внутрипузырного применения); нераспространенные: повышенная чувствительность к свету и лучевой терапии (возобновление симптомов радиационного поражения); редко распространенные: анафилаксия (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком либо без него, высыпания, зуд, лихорадка, озноб).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко распространенные: аменорея, азооспермия.

Передозировка.
Очень высокая одноразовая доза эпирубицина может вызвать острую дегенерацию миокарда на протяжении 24 часов и тяжелое угнетение функции костного мозга на протяжении 10-14 дней. Целью терапии данного состояния является поддерживающая терапия пациента и применение таких средств, как переливание крови и создание стерильных условий при уходе за пациентом. Отмечали также развитие отсроченной (до 6 месяцев после передозировки антрациклинов) сердечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за пациентом и в случае развития объективных признаков сердечной недостаточности назначить симптоматическое лечение. Эпирубицин не выводится при гемодиализе.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Точно неизвестно, может ли эпирубицин оказывать тератогенное действие и неблагоприятно влиять на фертильность человека. Однако возможно негативное влияние на плод. Как и большинство других противоопухолевых препаратов, эпирубицин является мутагенным и канцерогенным. Пациентов (и женщин, и мужчин) следует предостерегать о возможном риске негативного действия эпирубицина на репродуктивную функцию. Пациенток репродуктивного возраста необходимо детально информировать про потенциальный вред для плода, а также про целесообразность проведения генетической консультации в случае беременности на протяжении лечения эпирубицином.
Эпирубицин не следует назначать беременным. Пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами на протяжении лечения препаратом и на протяжении 6 месяцев после окончания терапии эпирубицином. Кормление грудью необходимо прекратить до начала терапии эпирубицином.

Дети.
Безопасность и эффективность назначения эпирубицина детям не установлены.

Особые меры безопасности.
Работать с препаратом должен только подготовленный персонал.
Готовить растворы для инфузий следует в асептических условиях в специально отведенном помещении.
Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами).
Следует предпринимать все меры для предотвращения попадания растворов эпирубицина в глаза. Если это все же случилось, глаза следует немедленно промыть большим количеством воды и/или 0,9 % раствором натрия хлорида и обратиться к врачу-офтальмологу.
При попадании растворов эпирубицина на кожу пораженный участок промывают водой или раствором натрия бикарбоната с мылом. Однако не следует тереть кожу щеткой, чтобы не повредить ее. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.
При разбрызгивании или разливании раствора эпирубицина загрязненное место необходимо обработать (залить) разведенным раствором натрия гипохлорида (с концентрацией активного хлора 1 %), желательно на длительное время (на ночь), а потом промыть водой.
Беременным медицинским сотрудницам нельзя работать с препаратом.
Эпирубицин не содержит консервантов, поэтому неиспользованный препарат необходимо немедленно утилизировать.
Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с эпирубицином при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборке, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Особенности применения.
Лечение эпирубицином должно проводиться под контролем квалифицированного врача- онколога. Должно быть в наличии диагностическое оборудование и условия для лечения возможных осложнений вследствие миелосупресии, особенно при высокодозовой терапии. Поскольку эпирубицин может оказывать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется зачинать детей в процессе лечения и на протяжении 6 месяцев после окончания терапии эпирубицином.
Учитывая возможность развития необратимого бесплодия вследствие лечения эпирубицином, пациентам-мужчинам, желающим стать отцами в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии. Женщинам нельзя беременеть в период лечения эпирубицином. Пациентам (и женщинам, и мужчинам) репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами на протяжении лечения препаратом и на протяжении 6 месяцев после окончания терапии эпирубицином.
Экстравазация препарата может вызвать тяжелое повреждение тканей и некроз. Введение препарата в вены небольшого размера или повторное введение в одну и ту же вену может вызвать склероз вены.
Перед началом лечения эпирубицином необходимо провести тщательное обследование пациента с определением основных гематологических показателей и функции сердца.
Перед началом и в ходе каждого курса терапии необходимо определять количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Лейкопения и нейтропения при лечении эпирубицином обычно транзиторные и более выражены при лечении высокими дозами. Минимальное количество лейкоцитов и нейтрофилов наблюдается через 10-14 дней после введения препарата. Показатели обычно нормализуются до 21-го дня. Тромбоцитопения (< 100000/мм3) отмечается у небольшого количества пациентов, даже при высокодозной терапии.
Тяжелый стоматит или воспаление слизистых оболочек должны быть пролечены до начала терапии эпирубицином.
При определении максимально допустимой кумулятивной дозы эпирубицина необходимо принимать во внимание сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами. Кумулятивную дозу свыше 900-1000 мг/м2 поверхности тела следует назначать с большой осторожностью (при лечении как обычными, так и высокими дозами), поскольку при превышении данного уровня резко возрастает риск развития необратимой застойной сердечной недостаточности.
Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ исследование. Такие изменения ЭКГ, как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST либо аритмии (обычно транзиторные и обратимые), не являются основанием для прекращения терапии препаратом. При кумулятивных дозах < 900 мг/м2 поверхности тела кардиотоксические эффекты отмечаются редко. Однако в процессе лечения эпирубицином следует тщательно контролировать функцию сердца, чтобы минимизировать риск развития сердечной недостаточности того типа, который отмечается при лечении другими антрациклинами. В случае развития сердечной недостаточности эпирубицин следует отменить.
Кардиомиопатия, вызванная антрациклинами, ассоциируется со стойким снижением амплитуды комплекса QRS, удлинением (с выходом за границы нормы) систолического интервала и снижением ФВЛЖ. Очень важно регулярно контролировать (желательно неинвазивными методами) функцию сердца пациентов, которые получают эпирубицин. Изменения ЭКГ могут быть показательны в случае кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, однако ЭКГ исследования не являются достаточно чувствительными и специфическими для отслеживания кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. Для снижения риска развития серьезных кардиологических нарушений в процессе лечения рекомендуется регулярно контролировать ФВЛЖ и немедленно отменять эпирубицин при появлении первых признаков нарушения функции сердца. Оптимальным способом контроля функции сердца является периодическое измерение ФВЛЖ при помощи многоканальной радионуклидной ангиографии или эхокардиграфии. Первое обследование проводят до начала терапии эпирубицином, затем регулярно в дальнейшем, в частности при приближении к граничной кумулятивной дозе антрациклинов. Крайне важно тщательно контролировать функцию сердца у пациентов с факторами риска развития кардиотоксичности (в частности у тех, которые ранее получали антрациклины или антрацендионы). Следует применять один и тот же метод определения ФВЛЖ в течение всего периода наблюдений.
Антрациклины, в частности эпирубицин, можно назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при условии проведения частого контроля функции сердца. Риск развития кардиотоксичности выше у пациентов, которые получают антрациклины после приостановления лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения (в частности, трастузумабом). Период полувыведения трастузумаба составляет приблизительно 28,5 суток, и он может циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому, по возможности, следует избегать назначения антрациклинов на протяжении 24 недель после приостановления лечения трастузумабом. Если антрациклины назначают раньше этого срока, необходимо очень внимательно контролировать функцию сердца.
Сердечная недостаточность может развиться как в процессе лечения эпирубицином, так и через несколько недель после окончания терапии. Сердечная недостаточность может быть резистентной к лечению. Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, которые получали лучевую терапию на участок средостения или перикарда, а также лечились другими потенциально кардиотоксическими препаратами.
До начала и в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина).
При лечении цитотоксическими препаратами, в частности эпирубицином, может развиться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса клеток опухоли. Поэтому необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови для своевременного выявления и лечения этого явления. Для предотвращения развития гиперурикемии и минимизации возможных осложнений синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение гидратации, ощелачивание мочи и профилактическое применение алопуринола.
Описаны случаи развития вторичного лейкоза (с предлейкозной фазой или без нее) у некоторых пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые вызывают повреждение ДНК, у пациентов, ранее получавших интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Латентный период в таких случаях короткий (1-3 года).
Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам со сниженным иммунитетом вследствие химиотерапии, в частности эпирубицином, может вызвать развитие тяжелых или летальных инфекций. Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, живыми вакцинами. Могут быть назначены инактивированные вакцины, но ответ на такую вакцинацию может быть слабый.
Внутрипузырное введение эпирубицина может вызывать появление симптомов химического цистита (также как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), а также спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обращать на проблемы катетеризации (например, в случае обструкции уретры при массивных интравезикальных опухолях). Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет на протяжении 1-2 дней после введения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
При лечении эпирубицином не было отмечено специфических побочных эффектов, влияющих на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Эпирубицин может вызывать тошноту и рвоту, вследствие чего может временно нарушаться способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Было выявлено взаимодействие эпирубицина с циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном-а2Ь, паклитакселом и хинином.
Дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина, и, возможно, усиливать угнетение функции костного мозга.
При инфузии эпирубицина после введения дексразоксана в высоких дозах (900 мг/м2 и 1200 мг/м2 поверхности тела) отмечается повышение системного клиренса эпирубицина и снижение площади под фармакокинетической кривой (ПФК).
Наблюдается увеличение концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови при введении доцетаксела сразу же после эпирубицина.
При комбинированном применении с интерфероном-а2Ь может уменьшаться период полувыведения в терминальной фазе и общий клиренс эпирубицина.
Паклитаксел может изменять фармакокинетику эпирубицина и его метаболита эпирубицинола. При введении паклитаксела перед эпирубицином гематологическая токсичность более выражена, чем при введении паклитаксела после эпирубицина. Эпирубицин может снижать клиренс паклитаксела.
Хинин может ускорять первичное распределение эпирубицина из крови в ткани, а также влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.
При введении эпирубицина в дозе 100 мг/м2 поверхности тела после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 раза в сутки было отмечено 50 % увеличение ПФК для эпирубицина и 41 % увеличение ПФК для эпирубицинола. Поскольку не было выявлено изменений ПФК для 7-дезоксидоксорубицинола агликона и снижения печеночного кровотока, указанное явление не объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450.
При комбинированном применении эпирубицина и других цитотоксических препаратов угнетение функции костного мозга может усиливаться.
При назначении эпирубицина необходимо учесть возможность выраженного нарушения кроветворения после предварительной терапии препаратами, угнетающими функцию костного мозга (цитостатики, сульфонамид, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства и др.).
Потенциальный риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получающих сопутствующую терапию кардиотоксическими препаратами (например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксаны) или лучевую терапию (сопутствующую или в анамнезе) на область средостения.
При комбинированном применении эпирубицина и других препаратов, которые могут вызывать сердечную недостаточность (например, блокаторов кальциевых каналов), необходимо регулярно контролировать функцию сердца.
Эпирубицин метаболизируется преимущественно в печени, поэтому сопутствующая терапия препаратами, влияющими на функцию печени, может изменять метаболизм или фармакокинетику эпирубицина, то есть, влиять на его эффективность и токсичность.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Эпирубицин является противоопухолевым антибиотиком группы антрациклинов. Действие эпирубицина объясняется связыванием с ДНК. Эпирубицин быстро проникает в клетки, локализуется в ядрах и ингибирует синтез нуклеиновых кислот и митоз. Эпирубицин активен относительно широкого спектра экспериментальных опухолей, в частности лейкозов L1210 и P388, сарком SA180 (солидной и асцитной форм), меланомы B16, карциномы молочной железы, карциномы легких Льюис и карциномы толстой кишки 38. Доказана активность эпирубицина относительно опухолей человека, трансплантированных безтимусным голым мышам (меланомы, карцином молочной железы, легких, предстательной железы и яичника).

Фармакокинетика.
После внутривенного введения препарата в дозах 60-150 мг/м2 поверхности тела процесс снижения концентрации эпирубицина в плазме крове пациентов с нормальной функцией печени и почек носит трехфазный экспоненциальный характер. Первая фаза очень короткая, а период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Указанные дозы находятся в диапазоне фармакокинетической линейности как в плане показателей плазменного клиренса, так и метаболизма (верхняя граница линейного участка – доза 150 мг/м2 поверхности тела). Главными идентифицированными метаболитами эпирубицина является эпирубицинол (13-OH эпирубицин) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола.
После внутрипузырного введения у пациентов с карциномой in situ мочевого пузыря уровень эпирубицина в плазме крови обычно низкий (< 10 нг/мл), то есть значительной системной резорбции не происходит. У пациентов с повреждениями слизистой оболочки мочевого пузыря (например, вследствие развития опухолей, цистита или хирургического вмешательства) степень резорбции эпирубицина выше.
4′-О-глюкуронизация отличает эпирубицин от доксорубицина и объясняет его более быстрое выведение и меньшую токсичность. Концентрация главного метаболита (эпирубицинола) в плазме крови ниже, чем эпирубицина, и снижается приблизительно пропорционально концентрации исходного соединения.
Эпирубицин выводится преимущественно печенью. Высокие показатели плазменного клиренса (0,9 л/мин) свидетельствуют о том, что медленное выведение препарата объясняется широким распределением в тканях. С желчью за 72 часа экскретируется приблизительно 40 % дозы, это основной путь выведения. С мочой за 48 часов экскретируется приблизительно 9-10 % дозы.
Эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Несовместимость.
Любой щелочной раствор при длительном контакте вызывает гидролиз эпирубицина. Эпирубицин запрещается смешивать с гепарином из-за химической несовместимости, вследствие которой при определенном соотношении препаратов в растворе может образоваться осадок. Эпирубицин и раствор для инфузий не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном шприце или инфузионном флаконе.

Срок годности.
2 года от даты изготовления in bulk.

Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке, в холодильнике, при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.
5 мл (10 мг) или 25 мл (50 мг) во флаконе, 1 флакон в пачке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
ОАО «Киевмедпрепарат» (упаковка из in bulk фирмы-производителя «Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед», Индия).

Местонахождение.
Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.

Дата последнего пересмотра.

Буквы: Ээ