Утверждено
Приказ Министерства здравоохранения Украины
21.03.11 № 152
Регистрационное удостоверение
№ UА/4315/01/01
Инструкция
для медицинского применения препарата
Тромбонет®
(ТROMBONET)
Состав лекарственного средства:
действующее вещество: clopidogrel;
1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата (клопидогреля гидросульфат) 0,097875 г в пересчете на клопидогрель 0,075 г;
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая (101), крахмал кукурузный, масло касторовое гидрогенизированное, макрогол 6000, магния стеарат;
состав оболочки: гипромеллоза (5), титана диоксид (Е171), макрогол 6000, кандурин (серебряный блеск), железа оксид красный (Е 172).
Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа.
Антитромботические средства. Антиагреганты. Код АТС В01А С04.
Клинические характеристики.
Показания.
Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
• у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
• у больных с острым коронарным синдромом:
– с острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения черезкожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
– с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние). Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы. Беременность или кормление грудью. Детский возраст.
Способ применения и дозы.
Взрослые и пожилые больные. Тромбонет® назначают по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
– У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца (Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.
– У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере четыре недели. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
– Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
– Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.
– Фармакогенетика. У лиц с ослабленным метаболизмом СYР2С19 наблюдается сниженный ответ на лечение клопидогрелем. Оптимальный режим дозирования для лиц с ослабленным метаболизмом пока не установлен (См. раздел «Фармакологические свойства»).
Побочные реакции.
Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).
Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, парестезии, внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом); очень редко – галлюцинации, спутанность сознания, изменение вкуса.
Со стороны органа зрения: иногда – кровотечение (конъюнктивы, окулярная, ретинальная).
Со стороны органа слуха: редко – головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – гематома; очень редко – тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; очень редко – кровохарканье, легочные кровотечения, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; иногда – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальный кровоизлияние; очень редко – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным следствием, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.
Со стороны пищеварительной системы: очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.
Со стороны кожи и костно-мышечной системы: часто – подкожное кровоизлияние; иногда – сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай, костно-мышечные кровоизлияния, артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны крови и лимфатической системы: иногда – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Иммунная система: очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.
Со стороны мочеполовой системы: иногда – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.
Общие нарушения и местная реакция: часто – кровотечения в месте инъекции; очень редко – лихорадка.
Лабораторные показатели: иногда – продолжительное кровотечение, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.
Передозировка.
При передозировке клопидогрела может наблюдаться продолжительное кровотечение. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Лечение: при необходимости быстрой коррекции продолжительного кровотечения – переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Не рекомендуется применять препарат в период беременности и кормления грудью.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Особенности применения.
Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромботические средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина ІІb/IIIa или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов ЦОГ-2 . Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. В случае планового хирургического вмешательства, временно не требует применения антитромботических средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациентам необходимо сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).
Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что им следует сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП является состоянием, которое угрожает жизни и требует немедленного лечения, в частности плазмаферезом.
Из-за недостатка данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.
Фармакогенетика.
По данным литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией СYР2С19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект. В них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые события после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием СYР2С19 (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Следует избегать одновременного применения препаратов, подавляющих активность СYР2С19 (см. раздел “Взаимодействие с другими лекарственными средствами”).
Тромбонет® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Клопидогрель не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
– Оральные антикоагулянты. Одновременное применение Тромбонета® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения.
– Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургическое вмешательство или других патологических состояний, при которых одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.
– Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующее действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрел и АСК принимали вместе в течение до одного года.
– Гепарин. Одновременное применение с клопидогрелем не требовало коррекции дозы гепарина и не изменяло действие гепарина на коагуляцию и не меняло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между этими препаратами, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
– Тромболитические средства. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК.
– Hестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Взаимодействие НПВП с клопидогрелем не исследовалась. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом.
– Препараты, которые подавляют активность СYР2С19. Препараты, которые подавляют активность СУР2С19, снижают концентрацию активного метаболита клопидогреля в плазме крови, поэтому следует избегать таких комбинаций. К препаратам, которые подавляют активность СYР2С19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
– Ингибиторы протонного насоса. Хотя доказательства свидетельствуют о том, что степень угнетения активности СYР2С19 под действием различных препаратов, относящихся к классy ингибиторов протонного насоса, неодинаковo, клинические исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.
– Комбинация с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не выявлено. Кроме того, фармакодинамическое активность клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогеном.
Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела.
Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровень в плазме таких лекарственных средств как фенитоин и толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования САРRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.
При одновременном применении клопидогреля с такими препаратами как диуретики, в-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительной терапии и антагонисты GPIIb/IIIa, клинически значимые побочные эффекты не наблюдались.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Антиагрегантное средство. Механизм действия обусловлен необратимым селективным угнетением связывания аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и блокадой АДФ-индуцируемого связывания фибриногена с комплексом гликопротеин IIb/IIIа. Препарат подавляет также агрегацию, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). Подавляя агрегацию тромбоцитов, увеличивается время кровотечения. Не влияет на активность фосфодиэстеразы.
Антиагрегантный эффект дозозависимо проявляется через 2 ч после однократного приема. При курсовом приеме препарата в суточной дозе 50-100 мг АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов достигает устойчивого равновесия на 5-7-е сутки, при этом максимальное угнетение агрегации тромбоцитов составляет 40-60 %. После отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходным значениям примерно через 5-7 дней после приема последней дозы, что соответствует периоду жизни тромбоцитов (7-10 дней).
Фармакокинетика.
– Всасывание. После перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме неизмененного клопидогрела (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг) достигались примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50 %, как показывает экскреция метаболитов клопидогрела с мочой.
– Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остается ненасыщенным in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.
– Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In Vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а к другому привлечены ферменты системы цитохрома Р 450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное – активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредованный ферментами СYРЗА4, СYР2С19, СYР1А2 и СYР2В6. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.
– Выведение. Через 120 часов после введения внутрь меченого 14С-клопидогреля у человека примерно 50 % метки выводилось с мочой и около 46 % – с калом. После перорального приема однократно в дозе 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.
Фармакогенетика.
Несколько полиморфных ферментов СYР450 превращают клопидогрель в активный метаболит (активируют клопидогрел). СYР2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, зависят от генотипа СYР2С19. Аллель СYР2С19*1 соответствует полностью функционирующем метаболизма, тогда как аллели СYР2С19*2 и СYР2С19*3 соответствуют ослабленном метаболизма. Аллели СYР2С19*2 и СYР2С19*3 ответственны за 85 % аллелей, ослабляющих функцию, у белых людей и 99 % у азиатов. Другие аллелей, ассоциированных с ослабленным метаболизмом, принадлежат СYР2С19*4, *5, *6, *7 и *8, однако у населения они встречаются значительно реже.
Особые категории пациентов.
Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовались в следующих особых категорий пациентов.
– Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 5-15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых лиц, а время кровотечения увеличился почти так же, как и у здоровых добровольцев, которые получали 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
– Печеночная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых лиц. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.
– Расовая принадлежность. Распространенность аллелей СYР2С19, которые отвечают за умеренную и слабую метаболическую активность СYР2С19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (более распространены среди китайцев). Данные об азиатском населении, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого СYР с точки зрения клинических результатов, ограничены.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой темного розового цвета с перламутровым оттенком.
Срок годности.
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистере. По 1 или 3, или 6 блистера, вложенных в пачку.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
ОАО «Фармак».
Местонахождение.
Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.
Дата пересмотра.