Абитаксел

Инструкция
по медицинскому применению препарата
Абитаксел
(ABITAXEL)

Абитаксел состав:
действующее вещество: паклитаксел;
1 мл концентрата содержит паклитаксела 6 мг;
вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксиетильована, этанол, лимонная кислота безводная.

Лекарственная форма.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические средства. Таксаны.
Код АТС L01C D01.

Клинические характеристики.
Показания.
• Рак яичников (химиотерапия первой линии в случае распространенной формы болезни или остаточных опухолей (размером более 1 см) после лапаротомии в комбинации с цисплатином;
химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).
• Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после лечения антрациклинами и циклофосфамидом;
первичная химиотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленного иммуногистохимическим методом надекспресия онкопротеинов НЕR-2 (3 +) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклинами).
• Распространен немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами).

Противопоказания.
• Повышенная чувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата, особенно полиоксильнои касторового масла.
• Нейтропения до начала лечения (количество нейтрофилов <1,5 х 109 / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1 х 109 / л).
• Серьезные неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши.

Способ применения и дозы.
Все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов, например по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.
Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 135 мг / м 2 в течение 24-часовых инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг / м поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м 2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м поверхности тела путем трехчасовых инфузий, всего 4 курса с недельными интервалами между ними.
Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг / м поверхности тела) паклитаксел необходимо вводить через
24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела – 175 мг / м 2 при введении путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м 2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий с недельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились.
Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг / м поверхности тела путем трехчасовых инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг / м 2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели.
Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Рекомендуемая доза составляет 135 мг / м 2 в виде трехчасовой инфузии каждые 3 недели или в дозе 100 мг / м поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения – 2 недели.
Лечение пациентов с нарушениями функции печени. В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.
Последующие дозы паклитаксела определяют индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 х 109 / л (≥ 1,0 х 109 / л), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100 х 109 / л (≥ 75 х 109 / л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых была отмечена тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5 x 109 / л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20% (25% в случае саркомы Капоши).

Приготовление раствора для инфузий:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести в асептических условиях 0,9%
раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг / мл.
При многократном отборе препарата из флакона концентрат для раствора для инфузий остается микробиологически, физически и химически стабилен на протяжении до 28 суток при температуре 25 ° С.
Перед введением паклитаксела развести до концентрации 0,312 мг / мл 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором глюкозы для инъекций, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия для инъекций или 5% раствором Рингера для инъекций. Приготовленные растворы стабильны в течение не более 27 часов (включая время подготовки и ввода) при комнатной температуре (примерно 25 ° С) в условиях комнатного освещения. Разведенные растворы не следует хранить в холодильнике.
Приготовленные растворы могут рассеивать свет мутными растворами с образованием различных его оттенков через присутствующую в составе лекарственной формы основу-носитель, причем после фильтрации опалесценция раствора сохраняется.
Паклитаксел следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (с диаметром пор не более 0,22 мкм). При моделируемого ввода раствора через трубку для внутривенного вливания с встроенным фильтром заметной потери активности не наблюдалось.
Чтобы минимизировать попадание в организм пациента ди (2-этилгексил) фталата (ДЕГФ), который может выщелащиваться с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования с пластифицированного поливинилхлорида (​​ПВХ), растворы для инфузий необходимо хранить в контейнерах из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла или полипропилена, мешках с полипропилена или полиолефина) и вводить через инфузионные системы, футерованные полиэтиленом. При подключении фильтров (например ИVЕХ-2®) короткими трубками из ПВХ значительного выщелачивания ДЕГФ не происходит.

Побочные реакции.
Со стороны костно-мозгового кроветворения: угнетение функции костного мозга было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата.
Нейтропения, зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей степени – от продолжительности инфузии. Выраженная нейтропения (менее 0,5 х 109 / л), что иногда сопровождается повышением температуры, инфекционные осложнения. Зарегистрированные летальные исходы у больных с диагнозом сепсис, пневмония и перитонит. Также наблюдались тромбоцитопения, анемия, иногда тяжкого характера (гемоглобин ниже 80 г / л). Частота и тяжесть анемии зависели от исходного уровня гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата. У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИД, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать чаще и иметь более тяжелое течение. Поэтому таким больным требуются меньшие дозы и поддерживающая терапия. Зафиксированы случаи, когда минимальное содержание тромбоцитов у больных достигал значения менее 50 х 109 / л.
Реакции повышенной чувствительности: частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы препарата или режима его введения.
Выраженные реакции повышенной чувствительности (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, или генерализованная крапивница), наблюдались незначительные реакции повышенной чувствительности, в основном проявлялись в виде приливов, высыпаний, артериальной гипотензии , одышки, тахикардии, артериальной гипертензии, не требовали терапевтического вмешательства и не мешали продолжению лечения. Сообщалось также о одиночных случаи озноба и боли в спине, также относятся к реакциям повышенной чувствительности.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия или гипертензия и брадикардия, как правило, отмечаются во время введения препарата. Выраженность этих симптомов обычно была незначительной, терапевтическое вмешательство не нужным. При часа инфузии паклитакселом рекомендуется проводить регулярный контроль за жизненно важными функциями организма. Также наблюдали изменения на ЭКГ. В большинстве случаев не было любого четкой связи между применением препарата и изменениями на ЭКГ, и указанные изменения либо не были клинически значимыми, или имели минимальное клиническое значение. Во время лечения палитакселом была зарегистрирована артериальная гипертензия. Кроме того, наблюдались тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит, клинически значимые нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (гипотензия на фоне септического шока, кардиомиопатия и тахикардия на фоне лихорадки). На ранних стадиях клинических испытаний, проводившихся с различными дозировками и схемами инфузии препарата у больных отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вероятно, связанные с препаратом. Они включали асимптоматическую желудочковую тахикардию, тахикардию в сочетании с бигеминии, атриовентрикулярную блокаду и обморок. Чрезвычайно редко отмечали инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность (при проведении комбинированной химиотерапии, в частности при применении антрациклинов).
Со стороны дыхательной системы: редко сообщалось об интерстициальной пневмонии, легочный фиброз и эмболию легочной артерии, а также о лучевой пневмонит у больных, которые одновременно проходят курс лучевой терапии.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, проявляющаяся главным образом в форме парестезии, причем иногда – в тяжелой форме, только у некоторых пациентов нейропатия послужило причиной для отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась с нарастанием суммарной дозы паклитаксела. Сенсорная симптоматика обычно улучшалась или исчезала в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предыдущие нейропатии вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для лечения препаратом. Сообщалось о судорожных нападки вроде grand mal (большой эпилепсии), изменения со стороны органов зрения (скотомы), атаксию, энцефалопатию, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии.
Со стороны костно-мышечной системы: отмечались артралгия или миалгия, порой имели тяжелое течение у больных. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2-3 дня после введения препарата и исчезали в течение нескольких дней.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: отмечались тошнота, рвота / понос и мукозиты, имевших легкий или умеренный характер. Кроме того, отмечали явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз артерии брыжейки (включая ишемический колит).
Со стороны пищеварительной системы: увеличение значений АСТ, щелочной фосфатазы, билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения.
Со стороны мочеполовой системы: в нескольких больных саркомой Капоши при лечении препаратом развились явления почечной недостаточности III или IV степени тяжести. Один больной с подозрением на ВИЧ-ассоциированную нефропатию IV степени нуждался прекращения лечения. У других больных отмечалась почечная недостаточность с обратимыми повышениями сывороточного креатинина.
Реакции в месте инъекции: возможны местные отеки, болевые ощущения, эритема, индурация; эпизодически экстравазация может вызвать целлюлит. Также может отмечаться пигментация кожи. В настоящее время любые специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны.
Со стороны кожных покровов: алопеция наблюдалась почти у всех больных. Нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа возникали редко. Отмечались транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитаксела, макулопапулезная сыпь и зуд.
Другие побочные реакции: астения и общее недомогание.
Побочные реакции при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних отделов дыхательных путей), в редких случаях с летальным исходом; миелосупресия, лейкопения, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; респираторный дистресс, боль в груди, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение, анафилактические реакции; анафилактический шок; анорексия; состояние спутанности сознания, моторная нейропатия (проявляющееся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); конвульсии, головокружение, головная боль, ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго; аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; шок; плевральный выпот, кашель; панкреатит, эзофагит, запор, асцит, гипогидратация; эритема, отек; синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациенты, которые получают паклитаксел, должны носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от сог); реакции в местах инъекций (в том числе фиброз кожи и некроз кожи); дегидратация, отек, недомогание.

Побочные эффекты при комбинированной химиотерапии:
При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг / м 2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг / м поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий.
У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.
При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м 2 поверхности тела путем трехчасовых инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг / м 2 по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг / м 2), доксорубицином (50 мг / м 2) и циклофосфамидом (500 мг / м 2) (схема РАС). Частота и тяжесть
тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м 2) и доксорубицином (50 мг / м2) были ниже, чем при лечении по схеме РАС. Отчасти это может объясняться применением кортикостероидов.
При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота следующих нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения), угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом монотерапии паклитакселом была сопоставимой. Нарушение сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FАС). Частота развития застойной сердечной недостаточности наблюдалось как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FАС. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYНА, сердечная недостаточность III-IV функционального класса). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.
Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.
За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.
Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии наблюдалось тяжелую нейтропению (<0,5 x 109 / л). Длительность нейтропении составляла от 7 суток до 30-35 суток. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у нескольких пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено септические эпизоды, которые привели к летальному исходу.
Наблюдались тромбоцитопения, в том числе и тяжелая тромбоцитопения (<50 x 109%). У некоторых больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109 / л по меньшей мере 1 раз в процессе лечения. Были отмечены эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, но они были локализованы. Также наблюдались анемия (Нb <11 г / дл), в том числе тяжелая анемия (Нb <8 г / дл). Некоторые пациенты нуждались трансфузии эритроцитарной массы.
Повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в единичных случаев.

Передозировка.
Антидота для применения на случай передозировки паклитакселом нет. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит. В таком случае следует немедленно прекратить введение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Исследования на животных показали, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксическим для кроликов, а также неблагоприятно влияет на фертильность крыс.
Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Пациенткам необходимо принимать меры для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача о возможной беременности.
Экскреция паклитаксела в женское молоко не изучалась. В период лечения паклитакселом кормление грудью необходимо прекратить.

Дети.
Паклитаксел не рекомендуется для применения у детей, потому что его токсичность и эффективность не изучались у этой группы пациентов.

Особые меры безопасности.
При работе с паклитакселом, как и другими антинеопластическими препаратами, необходима осторожность. Разводить препарат необходимо в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу (при этом возможны следующие местные реакции как покалывание, жжение и покраснение кожи) пораженный участок следует промыть водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательно промыть большим количеством воды. Сообщалось о одышку, боль в груди, жжение в горле и тошноту при вдыхании распыленных растворов паклитаксела. При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем присутствует нерастворимый осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон необходимо уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Утилизация:
Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, которые контактировали с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Особенности применения.
Лечение паклитакселом должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.
При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел необходимо вводить в цисплатина.
При введении паклитаксела после адекватной премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (проявляющиеся в виде одышки и артериальной гипотензии, которые требуют применения терапевтических мероприятий, ангионевротического отека и генерализованной крапивницы) наблюдаются в единичных случаях. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел нельзя назначать.
Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. В период лечения паклитакселом необходимо часто контролировать количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 х 109 / л (≥ 1,0 х 109 / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100 х 109 / л (≥ 75 x 109 / л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).
Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдаются редко. В случае развития в процессе терапии паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первые часы введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.
Когда паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг / м поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курсы).
Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (25% в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациентам следует находиться под наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Поскольку препарат содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.
Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериальном введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных показали тяжелые тканевые реакции после внутренне артериального введения препарата.
Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, особенно у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.
При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.
У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25%.
При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работе с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий.
Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.
При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить в
цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при
монотерапии. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая
миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. риск развития
почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию
паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.
Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при
сокращении периода времени между вводами паклитаксела и доксорубицина при первичной
химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через
24 часа после доксорубицина.
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 системы
цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим
путем у человека есть СYР2С8-опосредованная трансформация паклитаксела в
6а-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет элиминации паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.
Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших
сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Паклитаксел является антимитотическое агентом, который действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует составление микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важен для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.
После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.
Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135мг / м2 и 175мг / м2. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма – 11,6-24,0 л / ч-м2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л / м2, что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и / или связывание с тканями. При инфузии продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз в 30% (с 135 мг / м 2 до 175 мг / м 2) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетической кривой АUС → ∞ увеличились на 75% и 81%. После введения паклитаксела в дозе 100 мг / м поверхности тела путем трехчасовых инфузий средний показатель Сmax у 19 больных с саркомой Капоши составил – 1530 нг / мл (диапазон 761-2860 нг / мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой – 5619 нг ч / мл (диапазон 2609-9428 нг ч / мл), клиренс – 20,6 л / ч-м2 (диапазон 11-38 л / ч-м2), объем распределения – 291 л / м2 (диапазон 121-638 л / м2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 ч (диапазон 12-33 ч).
Интрасубьектна вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было обнаружено.
Результаты исследований invitroсвидчать о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.
Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретирован с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3′-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3′-р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами СYР2С8, СYРЗА4 и вместе СYР2С8 + СYРЗА4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузии формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и лечился паклитакселом в дозе 135 мг / м поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей больных без нарушений функции почек.
При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, желтоватого цвета немного вязкий раствор, свободный от механических включений.

Несовместимость.
Полиоксиетилированное касторовое масло, которое входит в состав препарата, может вызвать выщелачивание ди (2-этилгексил) фталата (ДЕГФ) из пластифицированного поливинилхлорида (​​ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Томуготуваты, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.
Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности.
3 года.

Условия хранения.
Флаконы с концентратом хранить в защищенном от света месте при комнатной температуре 15-25 ° С.
Готовый раствор следует хранить при температуре 15-25 ° С не более 27 часов (включая время приготовления). Не охлаждайте!

Упаковка.
По 30 мг или 100 мг, или 300 мг препарата в стеклянных флаконах. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
Лаборатория тьютор С.А.С.И.Ф.И.А., произведено Лаборатория ИМА С.А.И.С., Аргентина (Laboratory Tuteur SACIFIA, manufactured by Laboratory IMA SAIC Argentina).

Местонахождение.
Аргентина, г.. Буэнос-Айрес, прос. Хуана де Гарая. 842/48 (Av. Juan de Garay 842/48, Сiudad de Buenos Aires, Republica Argentina).

Буквы: Аа