Инструкция
по медицинскому применению препарата
Адрибластин ® быстро растворимый
(ADRIBLASTINA® RAPID DISSOLUTION)
Состав лекарственного средства:
действующее вещество: doxorubicin;
1 флакон содержит 10 мг или 50 мг доксорубицина гидрохлорида
вспомогательные вещества: лактоза, метилпарагидроксибензоат (Е 218).
Лекарственная форма.
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Код ATC L01D B01.
Клинические характеристики.
Показания.
Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к доксирубицином или другим компонентам препарата, других антрациклинов или антрацендионами. Беременность, период кормления грудью.
При внутривенном введении:
— Персистирующая миелосупрессия;
— Тяжелые нарушения функции печени;
— Тяжелые нарушения функции миокарда;
— Недавно перенесенный инфаркт миокарда;
— Тяжелая аритмия;
— Предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами.
При внутрипузырном введении:
— Инфекции мочевыводящих путей;
— Воспаление мочевого пузыря;
— Гематурия.
Способ применения и дозы.
Способ применения.
Адрибластин вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырного инстилляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.
Внутрипузырное введения доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходно-клеточной карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ, или как адъювантной терапии Низкодифференцированные Та-рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.
Введение.
Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, в течение не менее 3, но не более 10 минут. Обычно, для разведения используют растворы хлорида натрия, 5% глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы. Введение путем струйного инъекции не рекомендуется в связи с риском экстравазации, которая может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.
Общая доза доксорубицина на цикл может быть разной, в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний.
Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60–90 мг / м 2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или вводиться по два раза — в день 1 и 8 При нормального выздоровления после влияния препарата (в частности угнетение костного мозга и стоматита), каждый курс лечения можно повторять каждые 3–4 недели. Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, может потребоваться снижение дозы доксорубицина до 30–40 мг / м 2 каждые три недели.
Если дозу рассчитывают исходя из массы тела, следует вводить 1,2–2,4 мг / кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.
Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели в значительной степени уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4–0,8 мг / кг или 20–25 мг / м 2 ежедневно) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности.
Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективное равно как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг / м 2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6–12 мг / м2. При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.
Может потребоваться снижение дозы у пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться у детей, пациентов с ожирением и лиц пожилого возраста.
Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным в случае пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения или больных с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. Раздел «Особенности применения»).
Нарушение функции печени.
При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить как показано в таблице:
Уровни билирубина в сыворотке крови
Рекомендуемая доза:
1,2–3 мг / 100 мл 50% обычной дозы
> 3 мг / 100 мл 25% обычной дозы
Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Внутриартериальное введение.
Внутриартериальное введение применялось при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискованная и может привести к обширного некроза перфузируемой ткани, если не принять соответствующие меры. Дозы препарата и интервалы введения при внутриартериальном применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом выполнения таких инъекций.
Внутрипузырное введения.
Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения с целью лечения переходно-клеточного рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ. Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразным также является введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретальнои резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инстилляция 30–50 мг в 25–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В случае местного токсического действия (химический цистит) дозу следует развести в 50–100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.
Поскольку на сегодня применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, дальше приведена вспомогательная информация:
· Концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять 50 мг на 50 мл;
· Избежание нежелательного разбавления мочой, следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции. Это должно снизить выделение мочи до примерно 50 мл в час.
· После введения препарата, пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут.
Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно; после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.
Побочные реакции.
При лечении доксорубицином наблюдались такие побочные эффекты:
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы).
Острый лимфобластный лейкоз и острый миелобластный лейкоз. Редко сообщалось о вторичный острый миелобластный лейкоз, с прелейкемической фазой или без нее, у пациентов, которые одновременно лечились доксорубицином и ДНК-повреждающими противоопухолевыми препаратами. Такие случаи могли сопровождаться коротким (1–3 года) латентным периодом.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. За возможной депрессию костного мозга, может проявиться примерно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и никак гамотологичнимы заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг / гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.
Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация и гиперурикемия.
Со стороны органов зрения. Конъюнктивит / кератит и слезотечение.
Со стороны сердца. Тахиаритмия, AV блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе желудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. У пациентов с нарушениями функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЭГК и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных изменений ЭГК.
Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы крови, шок.
Со стороны ЖКТ. Тошнота, рвота и мукозит / стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки рта, эзофагит, боль в животе, эрозия слизистой оболочки желудка, желудочно-кишечное кровотечение, диарея и колит.
Со стороны гепатобилиарной системы. Изменения уровней трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто — алопеция, в том числе прекращение роста бороды, но рост волос приходит в норму после прекращения лечения. Сыпь на коже / зуд, местная токсичность, изменения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фотосенсибилизация, гиперчувствительность к облученной кожи (реакция кожи после облучения), крапивница, акральная эритема и дизестезия ладоней и подошв.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Доксорубицин может оказывать красной окраски мочи, особенно при первом мочеиспускании после инъекции препарата, о чем следует предупредить пациента. Побочные действия после внутрипузырного введения охватывают симптомы раздражения пузыря, гематурия, геморрагический цистит, некроз стенки мочевого пузыря.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Аменорея, олигоспермия и азооспермия.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата.
Повышенная температура, недомогание, астения и лихорадка. Риск тромбофлебита в месте инъекции можно снизить, придерживаясь процедуры ввода, рассмотренной выше. Ощущение покалывания или жжения в месте введения свидетельствует о небольшой экстравазацию, в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.
Обследование.
Отклонение показателей ЭГК от нормы.
Побочные эффекты у больных, получающих доксирубицином в качестве адъювантной терапии рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в подмышечные лимфоузлы частым побочным проявлением была (кроме характерных для доксирубицином) потеря веса.
Передозировка.
Разовые дозы в 250 мг и 500 мг доксорубицина являются фатальными. Такие дозы могут вызвать острую дегенерацию сердечной мышцы в течение 24 часов и тяжелой миелосупрессии (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), воздействия которых достигают максимума через 10–15 дней после применения. Целью лечения должно быть поддержание состояния пациента в течение этого периода; следует проводить переливание крови и создать условия защитной изоляции пациента.
Острая передозировка доксорубицином приводит к токсическому воздействию на ЖКТ (преимущественно мукозита). Обычно это проявляется в начале применения препарата, но большинство пациентов выздоравливают в течение 3 недель.
Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, и в случае признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое воздействие на течение беременности и / или плод / новорожденного.
Через эмбриотоксический потенциал доксорубицина, этот препарат не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения.
Доксорубицин секретируется в грудное молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения доксорубицином.
Дети.
Препарат применяется с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.
Особые меры безопасности.
Приготовление раствора для внутривенной инфузии с лиофилизированного порошка.
Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует быть особенно осторожными при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.
Далее приведены рекомендации по технике безопасности, учитывая токсичность препарата:
· Персонал должен хорошо владеть техникой восстановления и применения препарата.
· Беременных женщин следует не допускать к работе с этим препаратом.
· Персонал, который работает с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску.
· Для восстановления препарата должна быть отведена соответствующая зона (желательно под ЛАМИНАР), рабочая поверхность должна быть защищена одноразовым абсорбирующим бумагой с пластиковой основой.
· Все материалы, использованные для разведения, введение или уборка, в том числе перчатки, следует собрать в пакеты предназначены для высокоопасных отходов для последующего сжигания при высокой температуре.
· Всегда мыть руки после снятия перчаток.
· В случае контакта с кожей, тщательно промыть пораженный участок с мылом и водой или раствором бикарбоната натрия. Однако не следует тереть кожу жесткой щеткой.
· В случае контакта с глазами, оттянуть веко пораженного глаза и промыть большим количеством воды в течение 15 минут, после чего обратиться к врачу.
· Раствор, был пролит или утечка, следует обработать разбавленным гипохлоритом натрия (1% активированного хлора), желательно выдержать в течение ночи, а затем промыть водой. Все материалы, которые использовались для очистки, нужно утилизировать как указано выше.
Введение:
Содержимое флакона необходимо восстановить перед использованием водой для инъекций или 0,9% раствором хлорида натрия. Для восстановления флакона с содержанием 10 мг достаточно 5 мл воды для инъекций или натрия хлорида для инъекций, для восстановления 50 мг — 25 мл указанных растворов.
После добавления растворителя, содержимое флакона осторожно встряхивают, не переворачивая, флакон, в течение 30 секунд. Объем замещения содержимого флакона на 50 мг после добавления 25 мл растворителя 0,15 мл.
Разведенный раствор содержит 0,02% метилгидроксибензоат. Это не консервирующее раствор. Неиспользованный раствор утилизировать.
Внутрипузырное введения:
Доксорубицин инстиллируют с помощью катетера и оставляют в пузыре на 1–2 часа. Течение инстилляции пациенту следует менять положение тела, так чтобы тазовая часть слизистой оболочки мочевого можно больше контактировала с раствором. Во избежание нежелательного разведения раствора мочой, пациентов следует предупредить не употреблять напитков в течение 12 часов до инстилляции. После завершения инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.
Особенности применения.
Общие.
Доксорубицин следует применять только под наблюдением специалиста с опытом проведения терапии цитотоксическими препаратами.
Состояние пациента должен восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.
У пациентов с ожирением (т. е.> 130% массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.
Функция сердца.
Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.
Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина преимущественно представляют собой синусовая тахикардия и / или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые екстрастистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердий-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности, и вообще не требуют прекращения лечения доксорубицином.
Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения Адрибластина или через 2–3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозолимитирующую проявлением токсичности препарата.
Функцию сердца следует оценивать до начала применения доксорубицина и контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинге фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение фракции выброса левого желудочка с помощью MUGA или ЭхоКГ особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Оценка должна проводиться с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения.
Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, по оценкам, составляет примерно 1–2% при кумулятивной дозе 300 мг / м2, и медленно растет при увеличении общей кумулятивной дозы до 450–550 мг / м 2. При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг / м2.
Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной области, предшествующую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, обладающих способностью подавлять сократительную функцию сердца или кардиотоксических препаратов (например, трастузумаба) . Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами особенно длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 дней и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом, если возможно. Если антрациклины назначают раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать проявлений кардиотоксичности при применении в низких кумулятивных дозах при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.
У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля этого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования.
Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионами может быть аддитивным.
Гематологическая токсичность.
Доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина следует оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и частой острой дозолимитирующую токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10–14 день после введения препарата; количество лейкоцитов / нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21 день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.
Вторичный лейкоз.
Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее, отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается в случае применения таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предшествующее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.
У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею. Овуляция и менструальный цикл нормализуются после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.
Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.
Функция печени.
Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарной системы. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проверять общий уровень билирубина в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.
Другое.
Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечался токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).
Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях роковые).
Синдром лизиса опухолей.
Доксорубицин может вызвать гиперурикемии вследствие экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. После начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.
Вакцинация.
Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или фатальным инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.
Внутрипузырное введения доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутрипузырного опухолей).
Внутриартериальное применения доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может привести (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к обширного некроза тканей в зоне перфузии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Влияние доксирубицина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не установлено.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Применение высоких доз циклоспорина приводит к увеличению сывороточных уровней и миелотоксичности доксорубицина.
Доксорубицин преимущественно применяется в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении воздействия на костный мозг / гематологию и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально каридотоксичнимы соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и / или токсичность.
Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов. Определенные данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.
Повышение (21% -47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг два раза в сутки. Клиническая значимость этих данных не известна.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Доксорубицин является противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, вероятно, вследствие влияния препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается следующий механизм действия интеркаляция ДНК (что приводит к угнетению синтеза ДНК, РНК и белков), образование высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатирования двухвалентных катионов, угнетение Na-K AТФазы и связывания доксорубицина с определенными составляющими клеточной мембраны (в частности с мембранными липидами, спектрином и кардиолипину). Наибольшие концентрации препарата отмеченные в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Фармакокинетика.
После внутривенного введения, кривая вывода доксорубицина из плазмы является трехфазным с периодами полувыведения в 12 минут, 3,3 часа и 30 часов. Относительно длительный терминальный период полувыведения доксорубицина отражает его распределение в глубокий компартмент тканей. Лишь около 33–50% препарата из флуорисцентною или тритиевою меткой (или продукты распада), соответственно, определялось в моче, желчи и фекалиях течение 5 дней после введения. Остальные доксорубицина и продуктов распада очевидно остается в тканях организма в течение длительного периода времени.
У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адриамицинолу, активной цитотоксической соединения. Такое восстановление очевидно катализируется цитоплазменных НАДФ-зависимыми Альдо-кеторедуктазамы, что присутствуют во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.
Микросомальные гликозидазы, присутствуют в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол до неактивных агликонов. Агликоны могут понести О-деметилированию с последующей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидов эфиром и выводятся с желчью.
Фармацевтические свойства.
Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок красного цвета.
Несовместимость.
Доксорубицин быстрорастворимый не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Также не рекомендуется смешивать Доксорубицин быстрорастворимый с другими препаратами. Длительный контакт с любым раствором с щелочным рН следует избегать, поскольку это приведет к гидролизу препарата.
Срок годности.
4 года.
Условия хранения.
Порошок Адрибластина быстрорастворимого следует хранить в недоступном для детей месте. Особые условия хранения не требуются. В растворенном виде Адрибластин быстрорастворимый можно хранить защищенном от света месте в течение 24 часов при температуре (15 — 25 ° С) или в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 ° С.
Упаковка.
Флакон, содержащий 10 мг доксорубицина гидрохлорида в виде лиофилизированного порошка, и ампула, содержащая 5 мл воды для инъекций.
Флакон, содержащий 50 мг доксорубицина гидрохлорида в виде лиофилизированного порошка.
1 флакон в упаковке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Актавис Италия С.п. А., Италия / Actavis Italy SpA, Italy.
Местонахождение.
Viale Pasteur, 10 20014 Nerviano (Milan), Italy / Виале Пастер 10 20014 Нервиано (Милан), Италия.