Список категорий:

Список категорий:

Сортировка по алфавиту:

Поиск по сайту:

Поиск по сайту:

Адваграф

2014.08.22 | Категория: Имунная система | Количество просмотров: 452 | : 0 | Буквы:

Инструкция
по медицинскому применению препарата
Адваграф ®
(ADVAGRAF ®)

Состав лекарственного средства:
действующее вещество: такролимус; 1 капсула содержит такролимуса – 0,5 мг, 1 мг или 5 мг;
вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактоза, магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат; печатная краска (Opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), гипролоза.

Лекарственная форма.
Капсулы пролонгированного действия.

Фармакотерапевтическая группа.
Иммунодепрессанты. Ингибитор кальциневрина.
Код АТС L04A D02.

Клинические характеристики.
Показания.

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания.
Гиперчувствительность к такролимуса, других макролидов или к любой из вспомогательных веществ.

Способ применения и дозы.

Адваграф – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагает необходимое оборудование. Этот препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Способ применения:
Пероральную дозу Адваграфа рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа пролонгированного действия осуществляется сразу после того, как их вынут из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (преимущественно, водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу следующее утро.

Продолжительность приема препарата:
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии ограничено.

Рекомендации по дозировке:
трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата:
Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,20-0,30 мг / кг один раз в день утром. Прием препарата начинают в течение 24 часов после трансплантации.

Трансплантация печени:
Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,10-0,20 мг / кг один раз в день утром. Прием препарата начинают через 12-18 часов после трансплантации.

Корректировка доз в посттрансплантационном период:
Со временем после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т.е. переход на монотерапию Адваграфом. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительного корректирования доз Адваграфа.

Лечение отторжения трансплантата:
С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, короткие курсы терапии моно / поликлональных антител. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции) может потребоваться снижение доз Адваграфа. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф содержится в разделе «Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф».

Конверсия (переход) с Прографа на Адваграф:
Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Прографа дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфу один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1: 1 (мг мг). Адваграф рекомендуется принимать утром. После перехода на Адваграф необходимо контролировать минимальные (С0) уровни такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Трансплантация почки и печени:
При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделе «Профилактика отторжения трансплантата» при трансплантации почки и печени.

Трансплантация сердца:

При переходе на терапию Адваграфом у взрослых пациентов начальная пероральная суточная доза составляет 0,15 мг / кг один раз в день утром.

Пересадка других органов:
Клинический опыт применения Адваграфа для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Прографа) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0,10-0,15 мг / кг / сут, после трансплантации поджелудочной железы – в начальной пероральной дозе 0,2 мг / кг / сут, после трансплантации кишечника – в начальной пероральной дозе 0,3 мг / кг / сут.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф:
При переходе с циклоспорина на Адваграф следует быть осторожными. Лечение Адваграфом рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов:
Пациенты с печеночной дисфункцией

У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C0) уровней такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа.

Пациенты с почечной дисфункцией:
Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).

Раса:
У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C0) уровней такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Пол:
Сведения о том, что мужчинам и женщинам нужны разные дозы препарата для достижения одинаковых минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови, отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста:

Сведения о том, что у пациентов пожилого возраста нужны особые дозы Адваграфа, отсутствуют.

Побочные реакции.
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных явлений, приведенных ниже, обратимы и / или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления приведены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 <1/10), нечастые (от> 1/1000 до <1 / 100), редко (от> 1/10 000 до <1/10 000), редкосные (<1/10 000), неизвестно (для установления частоты которых данных недостаточно).

Сердце:
частые: ишемические коронарные расстройства, тахикардия;
нечасто желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмии, учащенное сердцебиение, аномальные показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса;
редкие: перикардиальный выпот;
редкие: аномальные показатели Эхокардиограммы.

Кровь и лимфатическая система:
частые: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов;
нечасто коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения;
редкие: тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Нервная система:
очень частые: тремор, головная боль;
частые: приступы, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы;
нечасто кома, кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия;
редкие: повышение мышечного тонуса;
редкие: миастения.

Орган зрения:
частые: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз;
нечасто катаракта;
редкие: слепота.

Орган слуха и равновесия:
частые: шум в ушах;
нечастые: снижение слуха;
редкие: нейросенсорная глухота;
редкие: нарушение слуха.

Дыхательная система и средостения:

частые: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, ринит;
нечасто дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма;
редкие: острый респираторный дистресс-синдром.

Желудочно-кишечные расстройства:
очень частые: диарея, тошнота;
частые: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прорывы, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечный и боль в животе, диспепсия, запоры, метеоризм, ощущение вздутия и запирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта;
нечасто паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка;
редкие: частичная непроходимость (субилеус), панкреатические псевдокисты.

Почки и мочевые пути:
очень частые: нарушение функции почек;
частые: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры;
нечасто анурия, гемолитический уремический синдром;
редкие: нефропатия, геморрагический цистит.

Кожа и подкожная клетчатка:
частые: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз;
нечасто дерматит, фотосенсибилизация;
редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
редкие: синдром Стивенса-Джонсона.

Костно-мышечная система и соединительная ткань:
частые: артралгия, мышечные судороги, боли в конечностях, боли в спине;
нечасто расстройства суставов.

Эндокринная система:
редкие: гирсутизм.

Метаболизм и питание:
очень частые: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия;
частые: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения;
нечасто обезвоживания, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Иммунная система (инфекции и инвазии):
на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных); может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Травмы, отравления, осложнения процедур:
частые: первичная дисфункция трансплантата.
Доброкачественные, злоеидентификовани новообразования:
пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск вызывания злокачественных опухолей; при применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейн-Барр (EBV) – ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Сосудистая система:
очень частые: артериальная гипертензия;
частые: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия;
нечастые: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата:
частые: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции;
нетипичные: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, температурная непереносимость, ощущение сдавливания в груди, ощущение тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела;
редкие: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднение движения, язва (в месте введения препарата);
редкие: увеличение массы жировой ткани.

Иммунная система (аллергические реакции):
у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Печень и желчные пути:
частые: повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, желчнокаменная болезнь и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит;
редкие: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен;
редкие: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.

Репродуктивная система и молочные железы:
не часто: дисменорея и маточное кровотечение.

Психическая сфера:
очень частые: бессонница;
частые: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства;
нечасто психотические расстройства.

Передозировка.
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
Сейчас антидотов к такролимуса не существует. В случае передозировки необходимо принять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.
Учитывая высокую молекулярную вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае перорального передозировки могут быть эффективны промывание желудка и / или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать вскоре после приема препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность:
Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Имеются сообщения о преждевременных родах (<37 недель), а также случаи гиперкалиемии, спонтанно исчезали, у младенцев (8 из 111 (7,2%) новорожденных). Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена ​​в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на почечную функцию).

Период лактации:
Согласно клиническим опытом, такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на младенца невозможно, женщинам, принимающим Адваграф, следует воздержаться от кормления грудью.

Дети.
Данные относительно применения препарата у детей отсутствуют.

Особенности применения.
Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (т.е. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител [PRA]), ограничен. Клинические данные по применению Адваграфу при остром отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами у взрослых пациентов, отсутствуют.
На сегодня нет клинических данных по применению Адваграфу с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца и в детском возрасте.
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
При применении Адваграфу следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и повлиять на клинический эффект Адваграфу.
При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно меняться; с появлением диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также быть осторожными при лечении такролимусом пациентов, ранее получавших циклоспорин (см. Раздел «Рекомендации по конверсии (перехода) с циклоспорина на Адваграф»).
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, случались редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Прографа, и поэтому возможны при лечении Адваграфом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (С0) такролимуса в крови, превышающих рекомендуемые. К другим факторам, которые повышают риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографической и ЭКГ контроль. Если обнаруживаются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфу или замены препарата на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа “пируэт” (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует быть особенно осторожными.
У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). При одновременном применении с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛС повышается. Также есть сведения о повышении риска ПТЛС в EBV-VCA (вирусный капсидный антиген) – отрицательных пациентов. Поэтому перед назначением Адваграфу у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛС или лимфомы.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Так как капсулы Адваграфа пролонгированного действия содержат лактозу, следует быть особенно осторожными при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лепп (Lapp) или глюкозо-галактозы мальабсорбции.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови
Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.
Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В клинической практике уровень такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.
Корреляция между минимальными (С0, С24) уровнями и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов «Адваграф» и «Прографа» одинакова.
В посттрансплантационном период требуется тщательный мониторинг минимальных (С0, С24) уровней такролимуса в крови. Минимальные уровни Адваграфу в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять частый мониторинг минимального уровня, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует особенно тщательно контролировать после перехода с Прографа на Адваграф, при корректировке доз препаратов, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови (см. Разделы «Рекомендации по конверсии (перехода) с циклоспорина на Адваграф »,« Рекомендации по конверсии (перехода) с Прографа на Адваграф »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Частота мониторинга уровня препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфу может потребоваться несколько дней.
Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешное при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг / мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента.
По имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5 – 20 нг / мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг / мл. При поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг / мл.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме препарата с алкоголем.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Метаболические взаимодействия:
После перорального приема такролимус метаболизируется в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующих действием на CYP3A4 может соответственно повысить или снизить концентрации такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, в случае необходимости, корректировать дозу Адваграфа.

Ингибиторы метаболизма:
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снизить дозы Адваграфу. Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови является прежде всего следствием повышения пероральной биодоступности препарата, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Угнетение печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.
Менее выраженная лекарственное взаимодействие наблюдалась при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, Джозамицин, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиола, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетинодрон, хинидин, тамоксифен, триацетил-олеандомицин.
Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма:
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз Адваграфу.
Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств.
Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может повлиять на препараты, которые метаболизируются в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические / аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, ранее принимавших циклоспорин, необходимо быть осторожными.
Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.
Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно быть осторожными при выборе средств контрацепции.
Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличивать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса
Прокинетическим средства (метоклопрамид, цизаприд). Циметидин. Гидроокись магния и алюминия.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия:
Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро или нейротоксичность (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемии, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками:
Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством с белками плазмы крови (НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость:
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Адваграфа, не должны содержать ПВХ.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная аккумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрина, обеспечивая кальций блокировки путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипции дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус четко уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика
Абсорбция:
Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф (капсулы пролонгированного действия) – лекарственная форма, обеспечивающая длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения Сmax составляет примерно 2:00. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6-43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчеотделение не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфу отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозицию препарата.

Распределение и элиминация:
Распределение такролимуса в организме человека после введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~ 20: 1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет примерно 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови составляет 2,25 л / час. У пациентов после пересадки печени, почек и сердца значения клиренса составили 4,1 л / ч, 6,7 л / ч и 3,9 л / ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей период полувыведения в цельной крови составляет почти 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация:

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, с помощью цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов имеет иммуносупрессивную активность, близкую к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция:
После внутривенного и перорального введения 14С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизменном состоянии. Итак, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизувався: основным путем элиминации была желчь.

Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесен красная надпись «0,5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «647». Содержимое капсул – белый порошок.
Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы нанесен красная надпись «1mg», на оранжевом корпусе капсулы – «677». Содержимое капсул – белый порошок.
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесен красная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «687». Содержимое капсул – белый порошок.

Срок годности.
3 года.
После вскрытия алюминиевого пакета: 1 год.
Препарат не следует применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка.
Капсулы пролонгированного действия по 0,5 мг, 1 мг, 5 мг. По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в герметичной алюминиевой пакете вместе с пакетиком, содержащий 1 г силикагеля.
По 1 пакету из алюминиевой фольги вместе зею медицинское в картонной пачке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
«Астеллас Ирланд Ко. Лтд. », Ирландия для« Астеллас Фарма Юроп Б.В. », Нидерланды.

Местонахождение.
Представительство в Украине: 04050, г.. Киев, ул. Пимоненко, 13, кор. 5-А, оф. 41.

Буквы:

Оставить комментарий: