Инструкция
по медицинскому применению препарата
Ази-Атор
(AZI-ATOR)
Состав лекарственного средства:
действующие вещества: аторвастатин, эзетимиб;
1 таблетка содержит аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг и эзетимиба 10 мг;
вспомогательные вещества: кальция карбонат; лактоза; целлюлоза микрокристаллическая полисорбат 80; натрия кроскармеллоза; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; кросповидон; натрия лаурилсульфат; гипромеллоза; полиэтиленгликоль-6000; титана диоксид (Е 171); тальк; краситель «Желтый закат» (Е 110).
Лекарственная форма.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа.
Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин и эзетимиб. Код АТС С10B.
Клинические характеристики.
Показания.
— В дополнение к диете с целью снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов с целью увеличения холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у больных с первичной гиперхолестеринемией, комбинированной (смешанной) гиперлипидемией и гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в тех случаях, когда диета и другие немедикаментозные методы не обеспечивают ожидаемого эффекта.
— Как вспомогательную терапию к диете для снижения повышенных уровней ситостерол и кампестерол у больных с гомозиготной семейной ситостеролемиею.
— Как вспомогательную терапию у больных сахарным диабетом II типа, для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
— Ази-Атор рекомендуется пациентам в тех случаях, когда монотерапия аторвастатином не предоставляет желаемого эффекта.
Противопоказания.
— Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
— Активные заболевания печени или персистирующее повышение активности трансаминаз неустановленного генеза, что втрое превышает норму.
— Беременность.
— Вероятно зачатия ребенка вследствие недостаточных мер предупреждения беременности.
— Период кормления грудью.
— Детский возраст.
Способ применения и дозы.
Ази-Атор применяют с самого начала гиполипидемической терапии или добавляют к монопрепаратов аторвастатина при их недостаточной эффективности.
Перед началом терапии Ази-атор следует определить уровень гиперхолестеринемии на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, и провести лечение других заболеваний. Во время лечения препаратом Ази-Атор пациентам следует придерживаться стандартной диеты с низким содержанием холестерина.
Препарат назначают в дозе 1 таблетка 1 раз в сутки ежедневно, в любое время суток, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы могут быть индивидуализированы соответственно исходному уровню ХС ЛПНП, задач терапии и ее эффективности. Через 2 — 4 недели после начала лечения и / или коррекции дозы Ази-атор следует определить липидограмму и соответствующим скорректировать дозу. Коррекция дозы может проводиться с интервалом 4 недели и более.
Максимальная суточная доза эзетимиба составляет 10 мг, что соответствует 1 таблетке Ази-атор. При необходимости повышения суточной дозы аторвастатина назначают соответствующие монопрепараты или другие комбинации аторвастатина и эзетимиба с нужным содержанием активных веществ.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно назначить по 1 таблетке 1 раз в сутки. Результат лечения становится заметным через 2 недели, максимальный эффект наблюдается через 4 недели. Положительные изменения поддерживаются путем длительного применения.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
Лечение начинают с дозы 1 таблетка 1 раз в сутки. Поскольку в большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается применением 80 мг аторвастатина 1 раз в сутки (что обеспечивает снижение уровня ХС ЛПНП более 15% (18 — 45%)), может возникнуть необходимость в дополнительном назначении препаратов аторвастатина.
Применение при почечной недостаточности.
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы.
Применение пожилым пациентам.
Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп нет.
Побочные реакции.
Наиболее частыми побочными реакциями являются запоры, метеоризм, диспепсия, боль в животе, тошнота, головная боль, утомляемость. Частые (≥ 2%) побочные реакции (предоставляется прописью) и <2% были такими:
общие расстройства: боли в грудной клетке, отек лица, лихорадка, астения, ригидность мышц шеи, слабость, фотосенсибилизация, генерализованные отеки;
со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, парестезии, сонливость, амнезия, нарушение сна, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушение координации, периферическая нейропатия, парестезия, кривошея, паралич лицевого нерва, гиперкинезия, депрессия, гипестезия, артериальная гипертензия;
со стороны пищеварительного тракта: гастроэнтерит, нарушение функции печени, колиты, рвота, гастрит, сухость во рту, геморрагии прямой кишки, эзофагит, глоссит, язвы ротовой полости, анорексия, повышенный аппетит, стоматит, хейлит, язвы двенадцатиперстной кишки, дисфагия, энтерит, молотый, кровоточивость десен, язвы желудка, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, контактный дерматит, сухость кожи, повышенная потливость, акне, крапивница, экзема, себорея, язвы кожи, высыпания;
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артрит, миопатия, миалгия, миозит, судороги мышц; бурситы, тендосиновит, миастения, контрактура сухожилий;
со стороны сечовидильноита репродуктивной систем: инфекции мочевыделительной системы, гематурия, альбуминурия, частое мочеиспускание, цистит, дизурия, камни в почках, никтурия, эпидидимит, мастопатия, геморрагии влагалища, маточное кровотечение, увеличение молочных желез, метроррагия, нефрит, недержание мочи, задержка мочи, импотенция, нарушение эякуляции;
со стороны органов чувств: амблиопия, шум в ушах, сухость глаз, нарушение рефракции, катаракта, кровоизлияния в глаз, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкуса, извращение вкуса;
со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, пневмония, диспноэ, астма, носовое кровотечение;
со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, вазодилатация, синкопальные состояния, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, приступ стенокардии, артериальная гипотензия;
со стороны обмена веществ, метаболизма: периферические отеки, гипергликемия, повышение уровня КФК, подагра, увеличение массы тела, гипогликемия;
Со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, петехии.
В постмаркетинговом периоде возникали такие побочные эффекты: тромбоцитопения; аллергические реакции (включая анафилаксию); ангионевротический отек, увеличение массы тела; гипестезия, амнезия, головокружение, звон в ушах; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезные высыпания, крапивница; рабдомиолиз, разрыв сухожилий, артралгия, боль в спине; боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость.
Передозировка.
Симптомы: миопатия, рабдомиолиз, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея.
Лечение. Специфического лечения передозировки Ази-атор нет. В случае передозировки необходимо сделать промывание желудка и назначить активированный уголь, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, коррекцию кислотно-щелочного равновесия, электролитного баланса и устранение симптомов интоксикации.
В случае возникновения миопатии с последующим рабдомиолизом препарат отменяют и назначают диуретики и натрия карбонат. Рабдомиолиз может вызвать калиемию, коррекцию которой проводят инфузией кальция хлорида или кальция глюконата, глюкозы с инсулином, применением ионообменных смол.
Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы, гемодиализ не дает существенного уменьшения концентрации аторвастатина в плазме.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Ази-Атор противопоказан в период беременности. Женщины детородного возраста должны применять соответствующие контрацептивные меры. Ази-Атор может быть назначен женщинам детородного возраста лишь тогда, когда они категорически отвергают это противопоказание и хорошо осведомлены о возможном риске для плода. Если во время лечения препаратом пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позднее чем за месяц до планируемой беременности.
Ази-Атор противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, выделяется препарата грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск для младенцев, получающих грудное молоко, во время лечения следует прекратить кормление грудью.
Дети.
Препарат противопоказан детям.
Особенности применения.
До назначения терапии Ази-атор необходимо попытаться контролировать гиперхолестеринемией с помощью соответствующей диеты, упражнений, снижение массы тела у пациентов с избыточной массой тела и лечения фоновой соматической патологии.
Влияние на печень.
Как и при лечении другими гиполипидемическими средствами этого класса, после терапии Ази-атор наблюдали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз. Повышение активности трансаминаз обычно не сопровождается желтухой или другими клиническими проявлениями. При временной или полной отмене Ази-атор активность трансаминаз возвращалась к исходному уровню; большинство пациентов продолжали применение препарата в пониженных дозах без любых неблагоприятных последствий.
До начала применения, через 6 и 12 недель после начала применения препарата или после увеличения дозы, а также регулярно в течение всего курса лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности трансаминаз их активность следует контролировать до нормализации. Если повышение активности АсАТ и АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.
Ази-Аторслид назначать с осторожностью пациентам, которые употребляют алкоголь и / или с заболеваниями печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятной причине являются противопоказанием для назначения Ази-атор.
Влияние на скелетные мышцы.
У больных, получавших Ази-Атор, наблюдались миалгии. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует предполагать у больных с распространенными миалгией, болезненностью или слабостью мышц и / или выраженным повышением активности КФК.
Терапию Ази-атор следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольным противогрибковых препаратов. Большое количество из этих препаратов ингибирует метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A системы цитохрома Р450 и / или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP3A. При необходимости одновременного назначения Ази-атор с циклоспорином необходимо контролировать концентрацию последнего.
Назначая Ази-Атор в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с целью выявления болей и слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого из компонентов препарата. В таких ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
Ази-Атор может вызвать повышение активности КФК. При применении препарата описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией. Лечение препаратом следует временно прекратить или полностью отменять при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, острая тяжелая инфекция, артериальная гипотензия, серьезное оперативное вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Пациентов следует предупредить о том, что им необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении непонятного боли и слабости в мышцах, особенно если эти симптомы сопровождаются общим недомоганием.
Непродолжительное прекращение приема Ази-атор не несет непосредственной угрозы. Если лечение прекратили на более длительный промежуток времени, может прогрессировать сосудистое заболевание через накопление жиров в стенках сосудов (атеросклероз) и может возникнуть риск рецидива сердечно-сосудистого заболевания.
Препарат содержит лактозу, что следует учитывать больным с наследственной непереносимостью лактозы.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Нет сообщений о влиянии препарата на способность управлять автомобилем и использовать технические устройства, но следует учитывать вероятность неврологических расстройств и побочных реакций со стороны органов чувств.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Риск возникновения миопатии во время лечения аторвастатином и подобными ему препаратами увеличивается при одновременном применении циклоспорина, фиброевой кислоты и ее производных, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов и ниацина.
Эзетимиб не влияет на обмен препаратов, обмен которых связан с ферментами группы цитохрома Р450. Эзетимиб не влияет на фармакокинетику дапсона, декстраметорфан, дигоксина, глипизида, толбутамину, мидозаламу. Циметидин не влияет на биодоступность эзетимиба.
Антациды.
Одновременное применение Ази-атор и суспензии пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако это не влияло на снижение уровня ХС-ЛПНП. Антациды существенно снижают уровень эзетимиба, но не влияют на его биодоступность.
Антипирин.
Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, которые метаболизируются с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.
Холестипол.
Концентрация аторвастатина в плазме уменьшается на 25% при одновременном применении колестипола. Однако гиполипидемический эффект более выражен при одновременном применении Ази-атор и колестипола, чем при применении одного из этих препаратов.
Дигоксин.
При длительном применении дигоксина и одновременном применении Ази-атор уровень дигоксина в плазме не изменялся. Однако концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг аторвастатина в сутки. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, получающих дигоксин.
Эритромицин / кларитромицин.
Одновременное применение Ази-атор и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг дважды в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, сопровождалось повышением уровня аторвастатина в плазме (см. «Особенности применения. Влияние на скелетные мышцы «).
Азитромицин.
Одновременное применение Ази-атор (1 таблетка ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме.
Терфенадин.
Одновременное применение Ази-атор и терфенадина не вызывало существенных изменений фармакокинетики терфенадина.
Итраконазол.
Одновременное применение Ази-атор (20 — 40 мг аторвастатина) и итраконазола (200 мг) приводит к повышению уровня аторвастатина в крови.
Дилтиазема гидрохлорид.
Одновременное применение Ази-атор и дилтиазема (240 мг) приводит к повышению уровня аторвастатина в плазме крови.
Пероральные контрацептивы.
Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивает AUC этих двух препаратов примерно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, принимающих аторвастатин.
Варфарин и циметидин.
Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами и Ази-атор.
Амлодипин.
При одновременном применении Ази-атор (80 мг аторвастатина) и 10 мг амлодипина не выявлено изменений фармакокинетики аторвастатина.
Ингибиторы протеаз.
Одновременное применение Ази-атор и ингибиторов протеаз, которые подавляют действие цитохрома Р4503А4 (таких как ритонавир или саквинавир), сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме.
Индукторы цитохрома Р450 3А4.
Одновременное применение Ази-атор с индукторами цитохрома Р450 3А4 (ефиваренц, рифампицин) может привести к переменным снижений концентрации в плазме аторвастатина. В результате двойного механизма взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, позднее применение аторвастатина после применения рифампицина связано с определенным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Другая сопутствующая терапия.
Во время клинических исследований Ази-Атор применяли одновременно с антигипертензивными средствами и естрогензаминнимы препаратами без существенных эффектов взаимодействия. При взаимодействии с циметидином уровень аторвастатина не менялся. Взаимодействие со специфическими агентами не изучалось.
Грейпфрутовый сок приводит к угнетению цитохрома Р450 3А4 и может приводить к повышению концентрации аторвастатина, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (> 1,2 л в сутки).
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим, А в мевалоновую кислоту, которая является предшественником стеролов, включая холестерин. Аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеидов в плазме крови за счет угнетения 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим, А редуктазы и синтеза холестерина в печени, а также увеличение числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, аполипопротеина В (Апо-В) и триглицеридов, вызывает повышение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и аполипопротеина А. Эти результаты регистрируются у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулинозависимым сахарным диабетом.
Эзетимиб относится к классу препаратов с гиполипидемическим действием, селективно снижает абсорбцию холестерина и свободных растительных жиров в кишечнике. Молекулярной мишенью для эзетимиба является переносчик стерола белок Niemann-PickC1-Like 1 (NPC1L1), который отвечает за усвоение в кишечнике холестерина и фитостеринов. Эзетимиб локализуется на щеточных кайме тонкой кишки и снижает абсорбцию холестерина, что приводит к снижению доставки холестерина из тонкого кишечника в печень; статины уменьшают синтез холестерина в печени, а это единственный механизм обеспечивает дополнительную редукцию холестерина. Эзетимиб ингибирует абсорбцию / 14С / -холестерину, не влияя на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, етилестрадиолу или жирорастворимых витаминов, А и Д. Эзетимиб в комбинации с аторвастатином значительно уменьшает уровень общего холестерина (общий-Х), ЛПНП-Х, Апо-в и триглицеридов (ТГ), а также повышает уровень ХС Х у пациентов с гиперхолестеринемией.
Фармакокинетика.
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 — 2 часа. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность составляет 95 — 99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или биотрансформацией при первичном прохождении через печень. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 565 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы крови более чем на 98%, биотрансформируется под действием цитохрома Р450 3 А4 с образованием орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Эффект аторвастатина по 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Препарат выводится с желчью после печеночной и / или внепеченочных биотрансформации. Препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина составляет почти 14 часов. Ингибирующая активность в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы длится около 20 — 30 часов благодаря наличию активных метаболитов. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Эзетимиб после перорального введения быстро всасывается и активно превращается в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Достижения максимальной концентрации в плазме (Сmax) наблюдается в течение 1 — 2 часов для эзетимиб-глюкуронида и через 4 — 12 часов — для эзетимиба. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку этот компонент практически нерастворимый в воде. Одновременное введение эзетимиба с пищей (особенно жирной или нежирной), если он вводился в виде таблеток Ази-Атор по 10 мг перорально, не влияло на его биодоступность. Поэтому Ази-Атор можно принимать вместе с пищей или без нее.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы на 99,7% и 88 — 92% соответственно.
Эзетимиб основном метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (II фаза реакции) и в дальнейшем удаляется с желчью. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными производными препарата, которые определяются в плазме составляет примерно 10 — 20% и 80 — 90% от общего количества препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно удаляются из плазмы вследствие значительного влияния кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часов. Удаляется из организма в течение 48 часов с фекалиями (78%) и мочой (11%).
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 10 таблеток в блистерах, по 3 блистера в коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Екюмс драгс и Фармасьютикалс Лтд., Индия.
Местонахождение.
304, Мохан Плейс, Л. С. Си., Блок-Си, Сарасвати Вихар, Дели-110034, Индия
19,20,21, сек.-6А, IIE, СИДКУЛ, Ранипур, Харидвар-249403, Уттаракханд, Индия.
Заявитель.
Ананта Медикеар Лтд.
Местонахождение.
Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Соединенное Королевство.