Список категорий:

Список категорий:

Сортировка по алфавиту:

Поиск по сайту:

Поиск по сайту:

Алимта

2014.11.11 | Категория: Противоопухолевые | Количество просмотров: 720 | : 0 | Буквы:

p style=”text-align: center;”>Инструкция
по медицинскому применению препарата
Алимта ®
(ALIMTA ®)

Состав лекарственного средства:
действующее вещество: 1 флакон содержит 500 мг пеметрекседа в виде пеметрекседа динатрия гептагидрата;
вспомогательные вещества: маннит (Е-421), кислота хлористоводородная разведенная, натрия гидроксид, вода для инъекций, азот.

Лекарственная форма.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа.
Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты. Код АТС L01В А04.

Клинические характеристики.
Показания.

Злокачественная мезотелиома плевры.
Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельных плевральной мезотелиомы.
Немелкоклеточным раком легких.
Алимта в комбинации с цисплатином показана для лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклитинний рак легких в первой линии химиотерапии.
Алимта качестве монотерапии показана для лечения больных местно распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклитинний рак легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания.
Пеметрексед противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к пеметрекседа или к любому компоненту препарата. Кормление грудью рекомендовано прекратить во время терапии пеметрекседом. Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки противопоказано.

Способ применения и дозы.
Пеметрексед вводят в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. Препарат необходимо применять под контролем квалифицированного специалиста, имеющего опыт лечения противоопухолевыми препаратами.

Злокачественная мезотелиома плевры
Применение комбинации с цисплатином
Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м 2 в виде внутривенной инфузии в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м 2 в виде инфузии приблизительно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотное терапию. Гидратация пациента должна проводиться до или / и после введения цисплатина.

Немелкоклеточным раком легких (NSCLC)
Монотерапия
Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м 2 в виде внутривенной инфузии в первый день каждого 21-дневного цикла.

Применение комбинации с цисплатином
Взрослые: рекомендуемая доза пеметрекседа составляет 500 мг / м 2 в виде внутривенной инфузии в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг / м 2 в виде инфузии приблизительно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотное терапию. Гидратация пациента должна проводиться до или / и после введения цисплатина.

Режим премедикации
У пациентов, которые не получали предшествующей терапии кортикостероидами, отмечали высыпания на коже. Предшествующая терапия дексаметазоном (или его эквивалентом) снижает частоту и тяжесть кожных реакций. Во время клинических исследований дексаметазон применяли в дозе 4 мг перорально дважды в день за день до назначения пеметрекседа его назначения и в день после его введения.
Для снижения токсичности пациенты должны ежедневно принимать препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие фолиевую кислоту. В течение дней перед введением первой дозы пеметрекседа необходимо принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием следует продолжать на протяжении всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациенты также должны получать витамин В12 внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед введением первой дозы пеметрекседа и каждые 3 цикла после этого. Следующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа. Во время клинических опытов применялась фолиевая кислота в дозе 350 — 1000 мкг, а доза витамина В12 1000 мкг. Обычно применяли фолиевую кислоту в дозе 400 мкг.

Инструкции по применению
Подготовка к инфузии

1 требований асептики при растворении и дальнейшее разведение пеметрекседа для инфузии.
2 Рассчитайте дозу и необходимое количество флаконов пеметрекседа. Каждый флакон содержит 100 мг пеметрекседа. Флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения необходимого объема.
3 Перед введением растворите содержимое 100 мг флакона 4,2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг / мл пеметрекседа. Осторожно встряхните каждый флакон до полного растворения порошка. Полученный раствор прозрачный с цветом от бесцветного до желтого или зелено-желтого без посторонних включений. Необходимо дальнейшее разведение.
4 Необходимый объем разбавленного раствора пеметрекседа затем следует развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (без консервантов) и введен внутривенно в течение 10 минут.
5 Препараты для введения необходимо проверить визуально для выявления нерастворенных частиц и изменения цвета.
6 Поскольку пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат противомикробных консервантов, растворенный раствор и раствор для инфузий следует использовать немедленно.
Химическая и физическая стабильность растворенного раствора и раствора для инфузий в течение 24 часов после приготовления при хранении при комнатной температуре 20–25 ° C. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Лабораторный контроль и рекомендации по снижению дозы
Мониторинг: у пациентов, получающих Алимта, перед каждой дозы рекомендуется проводить общий анализ крови и тромбоциты. Для оценки функции печени и почек необходимо периодически проводить биохимические анализы крови.
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должна составлять ³1 500 клеток / мм 3, а тромбоцитов -³100 000 клеток / мм 3 перед проведением любого цикла. КК должен быть ≥ 45 мл / мин, а уровень билирубина-не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы, АлАТ и АсАТ не должен превышать норму более чем в 3 раза. Восприимчивым считается превышение уровней ферментов в 5 раз выше нормы при условии наличия опухоли печени.

Рекомендации относительно дозирования
Коррекция дозы перед началом следующего цикла должна основываться на минимальных значений гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию согласно рекомендациям, приведенным в таблицах 1–3, соответствующие применению Алимта качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.
таблица 1

Наименьшее значение ANC <500 / мм3 и наименьшее значение тромбоцитов³ 50 000/мм3

75 % от предыдущейдозы(для обоих препаратов)

Минимальное количество тромбоцитов
<50000 / мм3 без учета минимального значения ANC

75 % от предыдущейдозы(для обоих препаратов)

Минимальное количество тромбоцитов
<50000 / мм3 с кровотечеюа, без учета минимального значения ANC

50 % от предыдущейдозы(для обоих препаратов)

а Критерии по версии 2.0 CTC (NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ³ CTC 2 степени.
В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ 3 степени введения пеметрекседа необходимо отложить до достижения более низких значений или таких значений, соответствующих исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию необходимо согласно рекомендациям, изложенным в таблице 2.
Таблица 2

Негематологическаятоксичностьa,b

Доза пеметрекседа (мг/м2)

Доза цисплатина (мг/м2)

Любаятоксичностьстепени 3или 4, кромемукозита

75 % от предыдущейдозы

75 % от предыдущейдозы

Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-го или
4-й степени

75 % от предыдущейдозы

75 % от предыдущейдозы

Мукозит3-го или 4-й степени

50 % от предыдущейдозы

100 % от предыдущейдозы

Коррекция доз пеметрекседа (комбинированная или монотерапия) и цисплатина.
Негематологическая токсичность a, b
таблица 2
aNCI Критерии общей токсичности (CTC).
b Кроме нейротоксичности.
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина представлена ​​в таблице 3 При нейротоксичности 3-й или 4-й степени терапию следует прекратить.
Таблица 3

степеньCTC a

Доза пеметрекседа (мг/м2)

Доза цисплатина (мг/м2)

0-1

100 % от предыдущейдозы

100 % от предыдущейдозы

2

100 % от предыдущейдозы

50 % от предыдущейдозы

Коррекция доз пеметрекседа (комбинированная или монотерапия) и цисплатина. нейротоксичность
таблица 3
aNCI Критерии общей токсичности (CTC).
Терапию Алимта следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после снижения 2 доз или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3-го или 4-й степени.
Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях не никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте 65 лет и старше имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении дозы у для всех пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек. В клинических исследованиях не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин была недостаточной для рекомендаций относительно дозирования для этой группы пациентов. Хотя пациенты, у которых клиренс креатинина <45 мл / мин (при использовании стандартной формулы Кокрофта и Гальт или GFR, определенного методом клиренса Tc99m-DPTA), не должны получать пеметрексед.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пеметрексед незначительно метаболизируется печенью. Однако пациенты с нарушениями функции печени, такими как повышение билирубина в> 1,5 раза от верхнего лимита нормы (ULN) или трансаминаз> 3 раз от ULN (отсутствуют метастазы печени) или> 5 раз от ULN (наличие метастазов в печень) не наблюдалось.

Побочные реакции.
Побочными реакциями, о которых сообщалось чаще при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, являются: угнетение костного мозга, которая проявляется в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают нефротоксичность, повышение уровня трансаминаз, алопеция, слабость, дегидратацию, высыпания, инфекцию / сепсис, нейропатии. Редко сообщалось о синдроме Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Данные клинических исследований
Ниже приведена таблица, которая демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 168 пациентов с мезотелиомой, рандомизированных для терапии цисплатином с пеметрекседом и 163 пациентов с мезотелиомой, рандомизированных для монотерапии цисплатином. В обоих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.
Таблица 4

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед/ цисплатин (N=168)

Цисплатин (N=163)

Токсичность любойстепени (%)

Токсичность3-4-й степени (%)

Токсичность любойстепени (%)

Токсичность3-4-й степени (%)

Состороны
кровеносной
илимфатическойсистем

очень часто

Нейтропения/гранулоцитопения

56,0

23,2

13,5

3,1

лейкопения

53,0

14,9

16,6

0,6

Снижение уровнягемоглобина

26,2

4,2

10,4

0,0

Снижение уровнятромбоцитов

23,2

5,4

8,6

0,0

Офтальмологические нарушения

Часто

конъюнктивит

5,4

0,0

0,6

0,0

Нарушения состороныпищеварительноготракта

Очень часто

Тошнота

82,1

11,9

76,7

5,5

Блевание

56,5

10,7

49,7

4,3

Стоматит/фарингит

23,2

3,0

6,1

0,0

анорексия

20,2

1,2

14,1

0,6

Диарея

16,7

3,6

8,0

0,0

Запор

11,9

0,6

7,4

0,6

Часто

Диспепсия

5,4

0,6

0,6

0,0

Общие расстройства

Очень часто

усталость

47,6

10,1

42,3

9,2

Нарушениеметаболизмаипитания

Часто

обезвоживание

6,5

4,2

0,6

0,6

Нарушения состоронынервнойсистемы

Очень часто

сенсорнаянейропатия

10,1

0,0

9,8

0,6

Часто

Нарушениевкусовыхощущений

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Почечныерасстройства

Очень часто

повышениекреатинина

10,7

0,6

9,8

1,2

Снижениеклиренсакреатинина**

16,1

0,6

17,8

1,8

Нарушения состороныкожииподкожнойклетчатки

Очень часто

высыпания

16,1

0,6

4,9

0,0

алопеция

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Ссылки на критерии NCI CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина» **, который выведен из раздела CTC «почечный / мочеполовой» — и так далее.
** Происходит от термина «почечные / урогенитальные другие реакции».
*** В соответствии с Критериями NCI CTC (версия 2.0), алопеция и нарушение вкусовых ощущений должна указываться как степень 1 или 2
Очень часто — ³ 10%; часто> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с применением пеметрекседа и цисплатина).
Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в> 1% и £ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение АСТ, АЛТ и ГГТ, инфекцию, фебрильной нейтропенией, почечную недостаточность, боль в груди, лихорадку и крапивницу. Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в £ 1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию.
Нижеследующая таблица демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 265 пациентов, рандомизированных для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, рандомизированных для монотерапии доцетакселом.
У всех пациентов был диагностирован местно или метастазирующим немелкоклеточным раком легких, и все они получали химиотерапию.
Таблица 5

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед (N=265)

Доцетаксел (N=276)

Токсичность любойстепени (%)

Токсичность3-4-й степени (%)

Токсичность любойстепени (%)

Токсичность3-4-й степени (%)

нарушение
со сторонысистемы крови

Очень часто

Нейтропения/гранулоцитопения

10,9

5,3

45,3

40,2

Лейкоцитопения

12,1

4,2

34,1

27,2

Снижение уровнягемоглобина

19,2

4,2

22,1

4,3

Часто

Снижение уровнятромбоцитов

8,3

1,9

1,1

0,4

Состороныпищеварительноготракта

Очень часто

Тошнота

30,9

2,6

16,7

1,8

Анорексия

21,9

1,9

23,9

2,5

рвота

16,2

1,5

12,0

1,1

Стоматит/фарингит

14,7

1,1

17,4

1,1

Диарея

12,8

0,4

24,3

2,5

Часто

Запор

5,7

0,0

4,0

0,0

общиерасстройства

Очень часто

усталость

34,0

5,3

35,9

5,4

Часто

лихорадка

8,3

0,0

7,6

0,0

Нарушения состороны пищеварительнойсистемы

Часто

АЛАТ(SGPT)

7,9

1,9

1,4

0,0

АСАТ(SGOT)

6,8

1,1

0,7

0,0

Нарушения состороныкожииподкожнойклетчатки

Очень часто

Высыпания/десквамация

14,0

0,0

6.2

0,0

Часто

зуд

6,8

0,4

1,8

0,0

алопеция

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Ссылки на критерии NCI CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).
** В соответствии с Критериями NCI CTC (версия 2.0), алопеция должна указываться как степень 1 или 2
Очень часто — ³ 10%; часто> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с применением пеметрекседа).
Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в ³1% и £ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает сенсорную и моторную нейропатию, боль в животе, повышение уровня креатинина, фебрильной нейтропенией, инфекцию без нейтропении, аллергическую реакцию / гиперчувствительность и полиморфную эритему.
Клинически значимая CTC-токсичность, которую отмечали в <1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковые аритмии.
Клинически значимые лабораторные токсичности 3-й и 4-й степени были одинаковые согласно интегрированным результатам фазы 2 при монотерапии пеметрекседом (n = 164) и фазы 3 в ходе исследования, которое было описано выше, за исключением нейтропении (12,8% против 5,3% соответственно) и подъема АлАТ (15,2% против 1,9% соответственно). Эти различия, вероятно, были результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследование фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, которые получали массивную предыдущую терапию рака молочной железы с метастазами в печень и / или выходными отклонениями печеночных тестов.
Нижеследующая таблица демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 839 пациентов изнедрибноклитинним раком легких, рандомизированных для терапии пеметрекседа и цисплатина, а также 830 пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местно или метастазирующим немелкоклеточным раком легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.
Таблица 6

Группысистеморганов

Частота

Симптомы

Пеметрексед/цисплатин (N=839)

Гемцитабин/цисплатин (N=830)

Токсичность любойстепени(%)

Токсичность 3-4-ойстепени(%)

Токсичность любойстепени(%)

Токсичность 3-4-ойстепени(%)

Нарушения состороныкровеноснойилимфатическойсистем

Очень часто

Снижениеуровнягемоглобина

33,0*

5.6*

45,7*

9,9*

Нейтропения/гранулоцитопения

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Лейкоцитопения

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Снижениеуровнятромбоцитов

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Нарушения состороныпищеварительноготракта

Очень часто

Тошнота

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Рвота

39,7

6,1

35,5

6,1

Анорексия

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Запор

21,0

0,8

19,5

0,4

Стоматит/фарин-гит

13,5

0,8

12,4

0,1

Диарея без колостомы

12,4

1,3

12,8

1,6

Часто

Диспепсия/изжога

5,2

0,1

5,9

0,0

Общиерасстройства

Очень часто

Утомляемость

42,7

6,7

44,9

4,9

Расстройстванервнойсистемы

Часто

Сенсорнаянейропатия

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Нарушение вкусовыхощущений

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Почечныерасстройства

Очень часто

повышение креатинина

10,1*

0,8

6.9*

0,5

Нарушения состороныкожииподкожнойклетчатки

Очень часто

Алопеция

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Часто

Высыпания/десквамация

6,6

0,1

8,0

0,5

* Р-значення≤ 0.05 при сравнении комбинаций пеметрексед / цисплатин и гемцитабин / цисплатин, полученное с использованием Точного теста Фишера.
** Согласно Национального Института Рака СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.
*** Согласно Национального Института Рака Рака СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушение вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень 1 или 2.
Очень часто — ³ 10%; часто> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с применением пеметрекседа).
Клинически значимая токсичность, которую отмечали в ³ 1% и £ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение АСАТ, повышение АлАТ, инфекцию, фебрильной нейтропенией, повышенный креатинин, пирексия, дегидратацию, конъюнктивит.
Клинически значимая токсичность, которую отмечали в <1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение ГГТ, боль за грудиной, аритмию, двигательную нейропатию.
Клинически значимая токсичность в отношении пола была одинакова во всех группах пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином.
Нижеследующая таблица демонстрирует частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались в> 5% из 800 пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, а также 402 пациента, рандомизированных для терапии плацебо в ходе поддерживающего исследования по применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования по применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применялась химиотерапия препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.
Таблица 7

Группысистеморганов

Часто-та*

Симптомы**

Пеметрексед (N=800)***

Плацебо (N=402)***

Токсичность любойстепени(%)

Токсичность 3-4-ойстепени(%)

Токсичность любойстепени(%)

Токсичность 3-4-ойстепени(%)

Нарушения состороныкровеноснойилимфатическойсистем

Очень часто

Снижениеуровнягемоглобина

14,6

3,5

4,9

0,5

Часто

лейкопения

4,9

1,6

0,7

0,2

Нейтропения

6,9

3,3

0,2

0,0

Расстройстванервнойсистемы

Часто

сенсорнаянейропатия

6,1

0,5

4,5

0,2

Нарушения состороныпищеварительноготракта

Очень часто

Тошнота

15,1

0,6

4,0

0,2

Анорексия

11,9

1,1

3,2

0,0

Часто

Рвота

7,4

0,1

1,5

0,0

Стоматит/муко-зит

6,0

0,5

1,7

0,0

гепатобилиарные расстройства

Часто

АЛАТ(SGPT)

6,3

0,1

2,2

0,0

АСАТ(SGOT)

5,4

0,0

1,7

0,0

Нарушения состороныкожииподкожнойклетчатки

Часто

Высыпания/десквамация

7,6

0,1

3,2

0,0

Общиерасстройства

Очень часто

Утомляемость

20,8

4,6

10,4

0,5

Часто

Боль

6,6

0,6

4,2

0,0

* Очень часто — ³ 10%; часто> 5% и <10% (в данной таблице 5% граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с применением пеметрекседа).
** Ссылка на критерии NCI CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0).
*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные из результатов исследований JMEN (N = 663) и PARAMOUNT (N = 539).
Клинически значимая токсичность, которую отмечали в ³1% и £ 5% (часто) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает снижение количества тромбоцитов, снижение клиренса креатинина, запор, отек, алопеция, повышение уровня креатинина, высыпания / зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаза (включая конъюнктивит), повышенную слезотечение и сниженный уровень клубочковой фильтрации.
Клинически значимая токсичность, которую отмечали в <1% (редко) пациентов, рандомизированных для терапии пеметрекседом, включает фебрильной нейтропенией, аллергические реакции / гиперчувствительность, моторную нейропатию, полиморфную эритему, почечную недостаточность и наджелудочковой аритмии.
Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов лечения пеметрекседом сравнению с пациентами, которые получили ≥ 6 циклов лечения пеметрекседом. Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением длительности применения, тогда как статистически значимой разницы в частоте возникновения побочных явлений 3 и 4 степеней не наблюдалось.
О серьезных сердечно-сосудистые случаи, включая инфаркт миокарда, стенокардию, транзиторную ишемическую атаку сообщалось нечасто течение клинических исследований пеметрекседа, обычно в случаях комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых данные случаи были зарегистрированы, имели предыдущие кардиоваскулярные факторы риска.
О случаях потенциально серьезных гепатитов сообщалось редко.
О случаях панцитопении сообщалось нечасто течение клинических исследований пеметрекседа.
В течение клинических исследований случаи колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) сообщалось нечасто у пациентов, лечившихся пеметрекседом.
В течение клинических исследований случаи интерстициональнои пневмонии с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, которые лечились пеметрекседом, сообщалось редко.
О случаях отеков сообщалось редко.
О случаях эзофагита / радиационного эзофагита сообщалось нечасто течение клинических дослиджнень.
Течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа сообщалось о таких побочных реакциях.
Нечасто сообщалось о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами.
Нечасто сообщалось о случаях радиационной пневмонии у пациентов, получавших ранее радиационную терапию.
Редко сообщалось о случаях отмены радиационной терапии у пациентов, которые ранее ее получали.
Не часто сообщалось о случаях периферической ишемии, что порой приводило к некрозу конечности.
Редко сообщалось о случаях буллезных состояний, в т. ч. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые в отдельных случаях были фатальны.
Редко сообщалось о гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Передозировка.

Симптомы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Более того, может встречаться инфекция с лихорадкой и без нее, диарея и мукозит.
Лечение: необходимо принимать дополнительных мер по выбору врача. Во избежание передозировки пеметрекседа следует взвешенно применять лейковорин или стимуляторы тимидина.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Необходимо избегать назначения пеметрекседа беременным женщинам через потенциальный риск для плода. Экспериментальные опыты на животных репродуктивной токсичности в виде врожденных дефектов и других воздействий на развитие плода, течение беременности и постнатальное развитие. Неизвестно, выделяется пеметрексед в грудное молоко, поэтому следует прекратить кормление грудью.

Дети.
Отсутствуют релевантные данные по применению Алимта в детской практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Особые меры безопасности.
Как и с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно промойте кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, промойте водой. Пеметрексед не вызывает пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровоизлияния должны лечиться согласно локальными стандартами.

Особенности применения.
Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессия у пациентов должна контролироваться во время лечения. Пеметрексед не должен применяться пациентам к возвращению абсолютного числа нейтрофилов (ACN) до значения ≥ 1500 кл / мм 3, а числа тромбоцитов до значения ≥ 100000 кл / мм 3. Уменьшение дозы в последующих циклах базируется на таких данных, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение ACN, количества тромбоцитов и максимально сильных проявлений негематологической токсичности. В исследовании мезотелиомы фазы 3 наблюдались меньше общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности ¾ степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией ¾ степени, при предварительном применении фолиевой кислоты и витамина В12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны быть проинформированы о необходимости приема фолиевой кислоты и витамина В12 в качестве профилактического мероприятия для уменьшения токсичности, связанной с терапией.
Со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероидов. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать число случаев и серьезность кожных реакций.
Пеметрексед выводится почками в неизмененном виде. Клинический опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл / мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.
Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, рекомендуется избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и аспирин (> 1,3 г / сут) в течение 2 дней перед применением пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапия НПВП с длительным периодом полувыведения должна быть прекращена за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после назначения пеметрекседа.
Серьезные почечные расстройства, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели повышенный фактор риска возникновения почечных расстройств, в том числе обезвоживания, артериальной гипертензии или диабета.
Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, плевральный выпот, асцит не установлен в полной мере. Перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом жидкости в полостях необходимо рассмотреть вопрос о дренирования, что может и не понадобиться.
Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотное терапию и соответствующую гидратацию до и / или после лечения.
Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения редко наблюдали в течение клинических исследований пеметрекседа, конечно когда предназначалась комбинация пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели предыдущие кардиоваскулярные факторы риска.
Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивное статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин Не рекомендуется.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Пеметрексед может вызвать генетические нарушения. Поло зрелым мужчинам не рекомендуется планировать рождение детей в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется принимать меры контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.
Женщины, которые могут забеременеть, должны принимать эффективные меры контрацепции во время лечения пеметрекседом.
Случаи радиационных пневмонитов наблюдались у пациентов, получавших радиационную терапию перед, в течение или после применения пеметрекседа. Таким пациентам следует уделить внимание и с осторожностью использовать радиочувствительны агенты. Иногда наблюдалась необходимость отмены радиационной терапии у пациентов, которые получали ее раньше.
Лекарственное средство содержит примерно 54 мг натрия на флакон, нужно учитывать для пациентов, находящихся на натрий-контролируемой диете.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациенты должны быть внимательными при управлении автомобилем или другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде тубулярной секреции или, реже, клубочковой фильтрации. Одновременное назначение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации должны применяться с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина должен четко контролироваться. Одновременное применение веществ, которые выводятся по типу тубулярной секреции (пробеницид, пенициллин) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Необходимо с осторожностью комбинировать данные лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина должен четко контролироваться.
У пациентов с ненарушенной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин), высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (ибупрофен> 1600 мг / сут) и аспирина в больших дозах (≥ 1,3 г / сут) могут снижать выведение пеметрекседа и, соответственно, повышать возникновения побочных реакций. Поэтому следует внимательно назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или аспирина вместе с пеметрекседом пациентам с ненарушенной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин). Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45–79 мл / мин) одновременное назначение пеметрекседа с НПВП (как ибупрофен) или аспирином в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней перед применением пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.
При отсутствии данных относительно потенциального взаимодействия с нестероидными противовоспалительными препаратами, имеют долгий период полураспада, например, таких как пироксикам или рофекоксиб, одновременное назначение пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести с пеметрекседом должно быть прекращено за 5 дней перед применением пеметрекседа его применения и в течение 2 дней после этого.
Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований invitro с микросомами печени человека дают возможность предположить, что пеметрексед не осуществляет клинически значимое ингибирование клиренса препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.
Взаимодействия, присущие всем цитотоксины. Ввиду повышенного риска тромбообразования у онкобольных часто применяется антикоагулянтная терапия. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса течение болезни и совместимости оральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют повышения частоты INR (Интернациональный нормализованный коэффициент) контроля в случае, если было принято решение лечить пациента оральными антикоагулянтами.
Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки — за риска развития фатальной генерализованной вакцинной болезни.
Совместное применение не рекомендуется: ​​живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой совместное применение противопоказано): риск системного, возможно рокового, заболевания. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию через имеющееся заболевание. В таком случае используйте инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.

Опыты invitro продемонстрировали, что пеметрексед является антифолатов разнонаправленного действия, поскольку он подавляет тимидилатсинтетазы (TS), дегидрофолатредуктазы (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзалежнимы ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов denovo. Транспорт пеметрекседа к клетке происходит за счет редуцированного переносчика фолатов и транспортных систем мебранная протеина, который связывает фолаты.
Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматни формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматни формы аккумулируются в клетках и даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутамация является процессом, зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках, в меньшей степени — в нормальных тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более продолжительный внутриклеточный период полувыведения, приводящее к более длительного действия препарата в малигнизированных клетках.
Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика.
Абсорбция
Пеметрексед предназначен только для внутривенного введения.

Распределение
Пеметрексед имеет постоянный объем распределения, равный 6,1 л. Опыты invitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается протеинами плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание.

Метаболизм
Пеметрексед подлежит ограниченном печеночном метаболизма.

Выведение
Пеметрексед преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде на 70 — 90% в течение 24 часов после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл / мин, а период полувыведения — 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:

Лиофилизат от белого до светло-желтого или желто-желтого цвета.
Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например раствор Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

Срок годности.
3 года.

Условия хранения.
Хранить при температуре 15 — 25 ° C в недоступном для детей месте. Приготовленный раствор хранить при температуре 2 — 8 ° C или 15 — 25 ° C не более 24 часов.

Упаковка.
По 500 мг порошка в стеклянном флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производители.
Лилли Франс С. А. С., Франция.
Lilly France S.A.S., France

Местонахождение.
Ф-67640 Фегершайм, Франция
F-67640 Fegersheim, France

Буквы:

Оставить комментарий: